[發(fā)明專利]一種(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的制備方法有效

申請?zhí)枺?/td>	201410070320.4	申請日：	2014-02-28
公開（公告）號：	CN104876931B	公開（公告）日：	2016-11-30
發(fā)明（設計）人：	董巖巖	申請（專利權）人：	山東軒德醫(yī)藥科技有限公司
主分類號：	C07D473/34	分類號：	C07D473/34
代理公司：	北京元本知識產(chǎn)權代理事務所 11308	代理人：	秦力軍
地址：	271411 山東省泰安市寧陽縣經(jīng)濟開發(fā)區(qū)泰山***	國省代碼：	山東;37
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種苯基嘌呤氨基丙基喹唑啉制備方法
鉆瓜網(wǎng) 技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

1、技術領域

本發(fā)明涉及一種制備(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的新方法。

2、背景技術

Idelalisib其化學名為(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮，是由Gilead?Sciences（吉利德科學公司）研發(fā)的高選擇性口服PI3Kδ抑制劑，可用于治療慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。

慢性淋巴細胞白血（CLL）病作為一種進展較為緩慢的癌癥，是美國第二類最為常見的白血病，過多成熟白細胞的堆積可能會引發(fā)包括嚴重感染在內(nèi)的致命性并發(fā)癥。目前，該疾病的一線療法為利妥昔單抗聯(lián)合一個或多個化療藥物的方案。絕大多數(shù)患者初始化學免疫治療后會復發(fā)，約20％的患者為難治性。Idelalisib對CLL的療效非常好，提前看到統(tǒng)計學顯著功效，有望成為新的不包含化療方案的慢性血癌療法，這種治療方法不僅簡單有效，而且由于其為口服治療，因此可改善患者的總體生活質(zhì)量。作為高選擇性的PI3K抑制劑，Idelalisib的安全性較其他其它PI3K抑制劑好。

目前的現(xiàn)有技術中，已有對Idelalisib的制備例如WO2005/113554中就介紹了關于Idelalisib的制備方法，但是制備的步驟比較步驟比較長，制備方法比較繁瑣，收率較低，并且光學純度較低。

3、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的制備(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的方法，具體技術方案如下：

一種(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(a)將2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中，加入亞磷酸三苯酯，40-70℃油浴中攪拌反應8-15小時，加入苯胺，80-140℃油浴中攪拌反應5-10小時，減壓濃縮，濾液加乙酸乙酯溶解，分別用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥，得1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品；

(b)將步驟a所得產(chǎn)物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室溫攪拌6-10小時，薄層層析監(jiān)控，冰浴下，滴加氨水調(diào)pH為8-12，二氯甲烷萃取1-5次，干燥，濃縮，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾，烘干，即得(S)-2-(1-氨基苯基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(c)將步驟b所得產(chǎn)物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮氣保護，80-120℃油浴中回流8-15小時，反應完畢后，濃縮，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇重結(jié)晶得(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。

所述步驟a中加入亞磷酸三苯酯反應的油浴溫度為55℃，攪拌時間為12小時。

所述步驟a中加入苯胺的反應的油浴溫度為110℃，攪拌時間為7小時。

所述步驟a中用水洗3次，用飽和氯化鈉洗1次。

所述步驟b中的室溫攪拌8小時。

所述步驟b中滴加氨水調(diào)pH為10。

所述步驟b中二氯甲烷萃取3次。

所述步驟c中油浴溫度為100℃，回流時間為12小時。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1）本發(fā)明反應通過三步反應制得，反應步驟少；

2）本發(fā)明反應條件溫和，易于操作和控制；

3）本發(fā)明的反應步驟的收率較高；