[發明專利]一種(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的制備方法

有效

• 申請號: 201410070320.4
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN104876931B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 董巖巖
• 申請（專利權）人: 山東軒德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 秦力軍

1.一種(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(a)將2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中，加入亞磷酸三苯酯，40-70℃油浴中攪拌反應8-15小時，加入苯胺，80-140℃油浴中攪拌反應5-10小時，減壓濃縮，濾液加乙酸乙酯溶解，分別用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥，得1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品；

(b)將步驟a所得產物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室溫攪拌6-10小時，薄層層析監控，冰浴下，滴加氨水調pH為8-12，二氯甲烷萃取1-5次，干燥，濃縮，加入乙酸乙酯重結晶，過濾，烘干，即得(S)-2-(1-氨基苯基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(c)將步驟b所得產物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮氣保護，80-120℃油浴中回流8-15小時，反應完畢后，濃縮，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇重結晶得(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中加入亞磷酸三苯酯反應的油浴溫度為55℃，攪拌時間為12小時。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中加入苯胺的反應的油浴溫度為110℃，攪拌時間為7小時。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中用水洗3次，用飽和氯化鈉洗1次。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的室溫攪拌8小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中滴加氨水調pH為10。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中二氯甲烷萃取3次。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中油浴溫度為100℃，回流時間為12小時。