[發明專利]一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法

有效

• 申請號: 201410068513.6
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103864702A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 柯方;許建華;劉彩琴;吳麗賢;陳曉樂;王津;林晨
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;C07D239/90;C07D239/91;C07D239/95
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

技術領域

本發明公開了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與脒鹽為原料以無機銅鹽為催化劑，在水相中微波催化反應制備喹唑酮化合物的方法。

背景技術

喹唑酮是一類具有良好生物醫藥活性的含氮雜環化合物，由于其具有廣泛的生物和藥物活性，引起了科學家們極大研究興趣。近年來的研究表明，喹唑酮化合物的多重生物活性，主要表現在對表皮生長因子受體（EGFR）或其絡氨酸激酶（EGFR-TK）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、神經生長因子受體（NGFR）及其它多個作用靶點的抑制活性，從而發揮抗癌，抗菌，抗病毒等多種藥理活性。一些重要的天然生物堿也含有喹唑酮類骨架，如具有抗瘧疾作用的常山堿。喹唑酮還是精細化工和醫藥生產的重要中間體，如由喹唑酮經氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列藥物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）的基本骨架。因此，合成喹唑酮的新方法一直受到廣泛關注。

根據所用原料的不同，目前常見喹唑酮的合成方法主要有：（1）以鄰氨基苯甲酸為原料（參見:?(a)?M.?Endicott,?E.?Wick,?M.?L.?Mercury,?J.?Am.?Chem.?Soc.,?1946,?68,?1299;?(b)?G.?Liu,?D.?Y.?Hu,?L.?H.?Jin,?Bioorg.?Med.?Chem.,?2007,?15,?6608.）；（2）以鄰氨基苯甲酰胺為原料（參見:?(a)?R.?J.?abdel-Jalil,?W.?Volter,?M.?Saeed,?Tetrahed.?Lett.,?2004,?45,?3475;?(b)?M.?M.?Heravi,?S.?Sadjadi,?N.?M.?Haj,?Tetrahed.?Lett.,?2009,?50,?943.）；（3）以鄰硝基苯甲酰胺為原料（參見:?P.?Mangeney,?T.?Tejere,?A.?Alexakis,?Synthesis,?1988,?255）。這些方法或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應條件劇烈和需要特殊反應容器等問題，使用受到限制。

微波技術應用于有機合成反應是近10年發展起來的新課題，自從1986年Gedye首次發表將微波技術應用于有機合成的論文后，微波技術在有機合成反應中的應用日趨廣泛，與傳統合成方法相比，微波輔助合成方法具有反應時間短、節能、產率高以及環境友好等優點。在純水相體系中通過微波催化無機硫化物制備位取代苯并噻唑化合物的方法至今鮮有報道。水在地球上分布廣泛，相對有機溶劑來說，廉價易得，水相反應產物單純、產率高、選擇性好、易分離純化、污染少且無毒，符合綠色化學和可持續發展的觀念，操作簡單、安全，沒有有機溶劑的易燃易爆等問題，在有機合成方面，可以省略諸如官能團的保護和去保護等合成步驟（參見：(a)?U.?M.?Lindstrom,?Chem.?Rev.?2002,?102,?2751;?(b)?S.?Kobayahi,?K.?Manabe,?Acc.?Chem.?Res.?2002,?35,?209;?(c)?M.?Poliakoff,?J.?M.?Fitzpatrick,?T.?R.?Farren,?P.?T.?Anastas,?Science?2002,?297,?807;?(d)?C.-J.?Li,?Chem.?Rev.?2005,?105,?3095;?(i)?S.?Minakata,?M.?Komatsu,?Chem.?Rev.?2009,?109,?711.）。

本發明公開了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與脒鹽為原料，以無機銅鹽為催化劑，在水相中微波催化反應制備喹唑酮化合物的方法。與現有技術中所述方法相比，此體系不但能夠適用大量的官能團，產率高，副產物少,而且操作簡單，安全，成本低廉，環保。

發明內容

本發明的目的是提供一種在水相微波中催化制備喹唑酮化合物的方法，更詳細地說是在純水相中水溶性催化劑催化2-鹵代苯甲酸和脒鹽合成喹唑酮化合物的方法。

實現本發明的技術方案如下：本發明所述的一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法，如化學反應式（B），其具體步驟如下：在反應容器中加入催化量水溶性催化劑（B）以及2-鹵代苯甲酸底物，脒鹽，無機堿和水，置于微波反應器中反應,一定時間后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取出產物，減壓濃縮，產品經過柱層析純化；所述的技術方案是反應底物2-鹵代苯甲酸和脒鹽為原料，在催化劑的作用下反應而成，反應式如下：