[發明專利]一種2?氰基?3?環丁基吡啶及其化學合成方法

有效

• 申請號: 201410067820.2
• 申請日: 2014-02-26
• 公開（公告）號: CN103896834B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 朱金麗;孫同明;王淼;丁津津;湯艷峰;茅佳榮;郭小青
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D213/84
• 分類號: C07D213/84
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司11429
• 代理人: 張曉霞

技術領域

本發明涉及一種2-氰基-3-環丁基吡啶及其化學合成方法。

背景技術

小環化合物與活性母體結構結合能夠賦予很多藥物更高的活性和藥效。尤其是近年來隨著新藥研發的深入，為小環化合物尤其是環丙基和環丁基化合物的研究提供了契機。

2-氰基-3-環丁基吡啶作為一種重要的小環化合物，尤其在各種藥物研發中中有著大量需求，因此對該化合物的合成研究具有重要現實意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種2-氰基-3-環丁基吡啶的高效化學合成方法。

本發明的技術方案如下：

一種2-氰基-3-環丁基吡啶的化學合成方法，其特征在于，以3-溴-2-甲基吡啶為原料，經四步反應合成了2-氰基-3-環丁基吡啶，其合成路線如下：

所述的化學合成方法為：

（A）將3-溴-2-甲基吡啶、環丁烷基格氏試劑和催化劑乙酸鈀加入到干燥的乙醚或四氫呋喃溶劑中，反應得到2-甲基-3-環丁基吡啶；

（B）將2-甲基-3-環丁基吡啶和二氧化硒加入到1,4-二氧六環溶劑中，升溫反應，得到3-環丁基-2-吡啶甲醛；

(C)將3-環丁基-2-吡啶甲醛和硫酸羥銨，加入一定量的堿和有機溶劑，反應得到3-環丁基-2-吡啶甲肟；所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉中的一種，有機溶劑為甲醇或乙醇；

(D)將3-環丁基-2-吡啶甲肟滴加到三氯氧磷中，脫水生成3-環丁基-2-氰基吡啶。

進一步的，所述步驟A的反應溫度為-20—20℃。

進一步的，所述步驟B的反應溫度為60—110℃。

進一步的，所述步驟C的反應溫度為10—60℃。

進一步的，所述步驟D的反應溫度為50—110℃。

本發明的有益效果在于：本發明的化學合成方法，以3-溴-2-甲基吡啶為原料，經四步反應合成了2-氰基-3-環丁基吡啶，提高了收率，為該化合物的合成提供了一種高效合成的方法。

具體實施方式

為了加深對本發明的了解，下面將結合實施例對本發明作進一步詳述，下列實施例僅用于解釋本發明，并不構成對本發明保護范圍的限定。

實施例1

2-甲基-3-環丁基吡啶的合成：

在三口瓶中加入250mL無水乙醚、3-溴-2-甲基吡啶50.0g和乙酸鈀4.0g，將體系降溫到-10℃，緩慢滴加環丁基溴化鎂乙醚溶液（含量55.0g）。滴加完畢后，繼續反應。反應結束后，加入氯化銨水溶液800mL，用乙酸乙酯萃取（200mL×3），碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲基-3-環丁基吡啶38.2g（89.2%）。

3-環丁基-2-吡啶甲醛的合成：

在三口瓶中加入1,4-二氧六環250mL、2-甲基-3-環丁基吡啶35.0g和二氧化硒40.0g，加熱100℃反應。反應結束后，過濾，濃縮得粗產物，乙醇/水重結晶得3-環丁基-2-吡啶甲醛27.3g（71.2%）。

3-環丁基-2-吡啶甲肟的合成：

在三口瓶中加入乙醇250mL、3-環丁基-2-吡啶甲醛25.0g碳酸鉀20.0g和硫酸羥胺20.0g，在30℃反應。反應結束后，加入乙酸乙酯200mL，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環丁基-2-吡啶甲肟26.5g（97.0%）。

3-環丁基-2-氰基吡啶的合成：

在三口瓶中加入三氯氧磷150mL，慢慢加入3-環丁基-2-吡啶甲肟25.0g，加熱至回流反應。反應結束后，濃縮至干，加入二氯甲烷200mL，加入5%碳酸氫鈉溶液200mL，分液，水洗有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環丁基-2-氰基吡啶16.3g（72.6%）。

實施例2

2-甲基-3-環丁基吡啶的合成：

在三口瓶中加入250mL無水四氫呋喃、3-溴-2-甲基吡啶50.0g和乙酸鈀4.0g，將體系降溫到0℃，緩慢滴加環丁基溴化鎂四氫呋喃溶液（含量55.0g）。滴加完畢后，繼續反應。反應結束后，加入氯化銨水溶液800mL，用乙酸乙酯萃取（200mL×3），碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲基-3-環丁基吡啶38.7g（90.4%）。

3-環丁基-2-吡啶甲醛的合成：