[發(fā)明專利]靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物及其在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410065464.0
• 申請(qǐng)日: 2011-03-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103893173A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯靜;劉皋林;張健;陳穎毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市第一人民醫(yī)院;上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/437
• 分類號(hào): A61K31/437;A61P31/20;C07D471/04
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本申請(qǐng)為發(fā)明名稱：靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物及其在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途，申請(qǐng)?zhí)枺?011100712125，申請(qǐng)日：2011年3月23日的分案。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物的新的藥用用途，具體涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途。

背景技術(shù)

已知乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病之一。據(jù)美國(guó)Hollinger統(tǒng)計(jì)報(bào)告，乙肝病毒呈全球性分布，目前世界上約有3.5億HBV慢性攜帶者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV引起的疾病。我國(guó)屬于HBV感染的高流行區(qū)域。2007年《中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》顯示，我國(guó)病毒性肝炎的發(fā)病率已由2000年的64.91/10萬(wàn)人上升至2006年的102.09/10萬(wàn)人，慢性乙肝患者達(dá)2000多萬(wàn)人，約占人口總數(shù)的1.6%左右；其中，乙肝病毒表面抗原攜帶率高達(dá)9.8%，總?cè)藬?shù)高達(dá)1億多人。《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》中將阿德福韋酯、恩替卡韋和拉米夫定推薦為全國(guó)抗乙肝病毒的一線用藥，這些核苷與核苷酸類似物通過(guò)抑制HBV?DNA的復(fù)制，達(dá)到緩解或治療乙肝的作用。

隨著藥物應(yīng)用面的拓寬和用藥人群的增加，國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道拉米夫定等核苷類藥物長(zhǎng)期用藥后，存在著病人順應(yīng)性問(wèn)題和諸多不良反應(yīng)，其耐藥率已達(dá)到69%；由于所述藥物敏感性的下降，在少數(shù)免疫功能缺陷病人中出現(xiàn)了HBV?DNA聚合酶基因發(fā)生突變的病毒株，導(dǎo)致了體內(nèi)病毒變異和病情惡化現(xiàn)象，從而限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。

在開(kāi)發(fā)新藥中常用到虛擬篩選（virtual?screening）的方法，該方法通過(guò)計(jì)算法篩選出可能有治療效用的化學(xué)分子。目前應(yīng)用較為廣泛的是對(duì)藥物的標(biāo)靶（target）利用X-ray繞射或核磁共振（NMR）的實(shí)驗(yàn)，或運(yùn)用生物信息結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的方法，得到標(biāo)靶的三維高分辨率結(jié)構(gòu)后，再進(jìn)行虛擬篩選。藥物虛擬篩選成功的必要條件有三個(gè)：(1)足夠大的化學(xué)空間（chemical?space），(2)準(zhǔn)確的評(píng)分函數(shù)（scoring?function），(3)高效率的搜尋演算法（searching?algorithm）；所述的化學(xué)空間，即所用的化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)；廣義來(lái)講，化學(xué)空間則包括配體（ligand）和受體較可能存在的構(gòu)形（conformation）；所述的評(píng)分函數(shù)，其設(shè)計(jì)主要是從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（Protein?Databank，http://www.pdb.org）中尋找分辨率較好的配體與受體的結(jié)合體（complex），運(yùn)用一些能量的計(jì)算，加上諸如多變量線性回歸（multivariate?linear?regression）的統(tǒng)計(jì)方法，建立一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)學(xué)函數(shù)，并可快速有效地推測(cè)未知的配體對(duì)一給定的受體是否可穩(wěn)定地結(jié)合，甚至預(yù)測(cè)結(jié)合強(qiáng)度（binding?affinity）或結(jié)合的自由能（binding?free?energy）。上述評(píng)分函數(shù)是根據(jù)配體分子相對(duì)于受體做平移（translation）、旋轉(zhuǎn)（rotation）、或者是構(gòu)形變化（conformational?changes）時(shí)十分復(fù)雜的能量變化情形，尋找具有最佳評(píng)分值的結(jié)合模式。

有研究指出，磷酸化是La蛋白的活性形式，La蛋白有助于增加HBV?RNA的穩(wěn)定性。迄今為止，尚未見(jiàn)有關(guān)針對(duì)La蛋白結(jié)合機(jī)制設(shè)計(jì)的生物學(xué)或化學(xué)治療藥物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物的新的藥用用途，具體涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途。

本發(fā)明在對(duì)靶標(biāo)La蛋白增加HBV?RNA穩(wěn)定性的研究基礎(chǔ)上，篩選得到具有新結(jié)構(gòu)實(shí)體的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物為針對(duì)La與RNA結(jié)合位點(diǎn)的小分子結(jié)構(gòu)的化合物。

本發(fā)明中，所述的先導(dǎo)化合物是HBSC11或15或34，具有式（Ⅰ）的化學(xué)結(jié)構(gòu):

（Ⅰ）。

本發(fā)明中，La蛋白（基因編號(hào)NM003142，查詢來(lái)源于http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_003142）與HBV?DNA復(fù)制密切相關(guān)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)La蛋白部分位點(diǎn)的突變或基因沉默，對(duì)La蛋白與HBV?RNA的結(jié)合產(chǎn)生重大影響，使HBV更容易降解。