[發(fā)明專利]納米級(jí)顆粒型輔料無效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201410064409.X | 申請(qǐng)日： | 2012-12-14 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN103936880A | 公開（公告）日： | 2014-07-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李軍;游紹進(jìn);陳瓊 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 蘇州友林生物科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C08B37/02 | 分類號(hào)： | C08B37/02;A61K9/14;A61K31/337;A61K47/36;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 215123 江蘇省蘇州市工業(yè)*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 納米 顆粒 輔料 | ||
1.納米級(jí)顆粒，其由如下制備方法制備，該方法包括，
(1)按流程式I合成琥珀酰化葡聚糖
(2)按流程式II合成胺基化葉酸類似物
(3)按流程式III用步驟(1)和步驟(2)的產(chǎn)物合成葉酸-葡聚糖綴合物
(4)將藥物化合物混合(優(yōu)選用高速勻漿機(jī)混合)入含步驟(3)獲得的葉酸-葡聚糖綴合物的溶液中，形成含納米級(jí)顆粒的溶液，其中納米級(jí)顆粒是粒徑小于200nm(優(yōu)選是小于180nm)的顆粒。
2.權(quán)利要求1所述的納米級(jí)顆粒，其中藥物化合物是脂溶性藥物化合物，優(yōu)選是紫杉醇。
3.權(quán)利要求1所述的納米級(jí)顆粒，其中步驟(4)中的藥物化合物和葉酸-葡聚糖綴合物的重量比為0.5～2∶1～10，優(yōu)選為0.8～1.2∶3～6，如1∶4。
4.權(quán)利要求1所述的納米級(jí)顆粒，其中步驟(1)中的葡聚糖的平均分子量為5～30KDa，優(yōu)選為10～20KDa，如10KDa、15KDa或20KDa。
5.權(quán)利要求1所述的納米級(jí)顆粒，其中所述方法包括，
(1)取平均分子量20KDa、Mw／Mn=1.3的葡聚糖10.0g溶于無水DMF中，攪拌20分鐘形成澄清的溶液，然后加入1670mg琥珀酸酐和200.0mg4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，快速攪拌至所有的固體溶解；置于室溫下使得整個(gè)反應(yīng)液反應(yīng)24小時(shí)，之后將反應(yīng)液放入截留分子量3,500的Spectra／Por3透析袋中，置于水中透析2天；然后將透析袋中的溶液冷凍干燥，得到白色的琥珀酰化葡聚糖；
(2)取3g葉酸溶于120mL?DMSO中，向其中加入930mg?DCC和770mgNHS，反應(yīng)液在室溫暗室處放置12小時(shí)，然后副產(chǎn)物DCU沉淀被過濾去除，再向反應(yīng)液加入1000mL?V：V=30∶70的丙酮／乙醚混合液并進(jìn)行攪拌，收集黃色沉淀并用V：V=30∶70的丙酮／乙醚混合液洗滌后晾干；取2.78g晾干的黃色沉淀再溶于20mLDMSO中，取6.01g乙二胺快速加入到該溶液中，將兩者混合后在室溫暗室處放置12小時(shí)，加入50mL?V：V=30∶70的丙酮／乙醚混合液并進(jìn)行攪拌，收集黃色沉淀并在DMSO溶液中重結(jié)晶提純，獲得胺基化葉酸類似物；
(3)取步驟(1)制備的琥珀酰化葡聚糖2000mg溶于40m1無水DMF中，加入50mg?DMAP和579.7mg?DCC，在室溫下放置12小時(shí)后，再加入2mL含300mg步驟(2)制備的胺基化葉酸類似物的EDC溶液，反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)液放入截留分子量3,500的Spectra／Por3透析袋中，置于水中透析2天；然后將透析袋中的溶液冷凍干燥，得到黃色的葉酸-葡聚糖綴合物；
(4)取1000mg步驟(3)制備的葉酸-葡聚糖綴合物，溶于100ml15mM的磷酸緩沖液(pH=7.4)中，溶解后，置于磁力攪拌器上以400rpm攪拌；在攪拌過程中，將250mg紫杉醇溶于5mL乙醇中，逐滴加入到攪拌的溶液中，加完后置于FS-1型高速勻漿機(jī)中，以最大功率勻漿6次，每次1分鐘，停2分鐘，之后將勻漿液放入截留分子量3,500的Spectra／Por3透析袋中，置于15mM?pH=7.4的磷酸緩沖液中透析12小時(shí)以除去乙醇，然后加入2500mg甘露醇調(diào)節(jié)滲透壓，并經(jīng)過0.2μm濾膜除菌，即得葉酸-葡聚糖綴合物包裹的紫杉醇顆粒溶液。
6.權(quán)利要求1～5之任一所述的納米級(jí)顆粒的制備方法，其包括權(quán)利要求1～5之任一中所述的制備步驟。
7.權(quán)利要求1～5之任一所述的納米級(jí)顆粒在制備含有脂溶性藥物化合物(優(yōu)選是紫杉醇)的藥物組合物(優(yōu)選是注射劑，更優(yōu)選是凍干粉針劑)中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1～5之任一所述的納米級(jí)顆粒在制備抗腫瘤藥物組合物(優(yōu)選是注射劑，更優(yōu)選是凍干粉針劑)中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中腫瘤是非小葉肺癌。
10.權(quán)利要求1～5之任一所述的納米級(jí)顆粒在制備藥物耐受性增強(qiáng)并且毒性降低的藥物組合物(優(yōu)選是注射劑，更優(yōu)選是凍干粉針劑)中的應(yīng)用。
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