[發(fā)明專利]一種作用于FGF受體的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410060513.1
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103880861A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉發(fā)青;郭平;謝自新;劉劍敏;王躍武;宋曉琴;陳梁芳
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京科億知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種作用于FGF受體的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮衍生物。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見及多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率僅次于心腦血管疾病而高居于第二位。目前其治療方法雖有多種，但仍主要以化療為主。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物作用雖強(qiáng)，但缺乏選擇性，毒副作用也比較大，限制了其臨床應(yīng)用，因此人們一直希望能通過基于腫瘤信號的傳導(dǎo)機(jī)制來研發(fā)藥物。?

蛋白激酶是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，通過催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白的受體上而在調(diào)節(jié)代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞生長、細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化等方面起關(guān)鍵作用。在蛋白激酶家族的抗腫瘤研究中，以受體酪氨酸激酶（RTKs）為靶點(diǎn)的分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)已成為當(dāng)今生命科學(xué)和藥物科學(xué)的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。近年來通過研究人員的不斷探索研究證實(shí)，抑制酪氨酸蛋白激酶可達(dá)到治療腫瘤的目的，RTKs抑制劑的研究逐漸成為抗腫瘤藥物研究的一個熱點(diǎn)。目前，已有將近120種RTKs抑制劑藥物陸續(xù)上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中大多數(shù)的抑制劑是針對表皮生長因子受體（EGFR）、人血小板衍生生長因子?受體（PDGFR）、人血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）等絡(luò)氨酸激酶，而針對FGFR的抑制劑研究相對較少，且該類抑制劑多為多靶點(diǎn)的絡(luò)氨酸激酶抑制劑。鑒于越來越多的報道FGFR信號通路在誘發(fā)腫瘤生長和血管增生中的作用，開展FGFR抑制劑的研究顯得尤為迫切。?

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)是一類跨膜的酪氨酸激酶型受體，它與成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)結(jié)合所構(gòu)成的FGF/FGFR信號傳遞能夠介導(dǎo)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖、分化以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移等方面均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。許多研究報道指出，腫瘤的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移都與FGF/FGFR表達(dá)異常及其信號通路激活密切相關(guān)，具體表現(xiàn)為：1.在膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、纖維瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞中，均發(fā)現(xiàn)了FGF/FGFR的突變或高水平的表達(dá)，最高可以超出正常值100倍以上。2.FGFR通路是促增殖信號，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的異常增殖。3.FGFR信號通路的激活還可以刺激血管生長。血管新生不但為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分和氧氣，促進(jìn)其生長，還為腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。（4）FGFR還可介導(dǎo)廣譜的抗腫瘤藥物耐藥性，而腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抗藥性和在轉(zhuǎn)移性腫瘤治療中化療的有限療效是臨床上最主要的兩個挑戰(zhàn)。因此，F(xiàn)GFR被視為腫瘤治療靶標(biāo)之一而備受關(guān)注。?

FGF作為細(xì)胞外刺激信號，通過HSPG結(jié)合到RTK胞外區(qū)，使受體蛋白形成二聚體，激活胞內(nèi)區(qū)的RTK活性區(qū)發(fā)生自身磷酸化，然后誘發(fā)PLC-γ途徑、P-I-3K-AKT-PKB途徑、Ras2/Raf/MAPK途徑發(fā)揮一?系列生理病理作用。其中Ras2/Raf/MAPK途徑中活化的MAP激酶（包括ERKs、p38和JNKs）進(jìn)入細(xì)胞核，使多種基因調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，從而影響基因的合成、轉(zhuǎn)錄等過程。對于腫瘤細(xì)胞主要是使細(xì)胞周期素的基因轉(zhuǎn)錄增加，細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶被激活，激活后的細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶再激活細(xì)胞周期前進(jìn)基因，導(dǎo)致細(xì)胞周期縮短、增殖加速，從而誘發(fā)腫瘤的形成。?

基于FGFR為靶點(diǎn)的抑制劑大體可以分為兩類：即胞外阻斷FGF與FGFR結(jié)合的抑制劑和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。其中胞外抑制劑主要分為多陰離子抑制劑，糖類抑制劑和肽類抑制劑。胞內(nèi)抑制劑的研究中，基于活性區(qū)域的ATP磷酸化靶點(diǎn)研究尤為活躍。目前已有多種重要的小分子FGFR-1抑制劑：如吲哚類的如SU4984和SU5402;吡啶類如PD173074以及吲哚酮類的Sunitinib。SU4984和SU5402抑制FGFR1激酶活性的IC₅₀值為10-20μM。PD173074是目前唯一合成的選擇性FGFR抑制劑，其對FGFR1抑制的IC₅₀值為納摩爾級。另外，輝瑞公司研發(fā)的吲哚酮類FGFR抑制劑Sunitinib以獲得FDA批準(zhǔn)上市，該藥物也是一種多靶點(diǎn)的絡(luò)氨酸激酶抑制劑。?

近期該類靶點(diǎn)的研究又有新突破，2011年上海藥物研究所丁健?等與華東理工大學(xué)徐玉芳等通過合理藥物設(shè)計與優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了苊并[1,2-b]吡咯類FGFR-1選擇性小分子抑制劑，且構(gòu)效關(guān)系良好，分子對接表明該抑制活性與化合物和FGFR-1的ATP結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)。細(xì)胞水平顯示化合物對FGFR-1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的IC₅₀值在微摩爾水平甚至低。?