[發明專利]一種作用于FGF受體的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物

有效

• 申請號: 201410060513.1
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103880861A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 葉發青;郭平;謝自新;劉劍敏;王躍武;宋曉琴;陳梁芳
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

1.一種作用于FGF受體的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物的化學結構如下：

2.如權利要求1所述的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物是2-[4-（芐氧基）-苯基]-4，6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5，7（4H,6H）-二酮，化學結構如下：

3.如權利要求1所述的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物是2-（3-1H-吲哚基）-4，6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5，7（4H,6H）-二酮，化學結構如下：

4.如權利要求1所述的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物是2-[1-（2-羥基）萘基）]-4，6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5，7（4H,6H）-二酮，化學結構如下：

5.一種制備如權利要求2所述的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物的方法，其特征在于：所述方法的具體步驟如下：

（1）以每5g1，3-二甲基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮加入140ml乙酸和水的混合液的比例，在75℃下加熱30min至反應混合物勻質，將溫度降低到50℃，分批加入NaNO₂4.0g,加入完畢后，冷卻至室溫，并攪拌1h，得到沉淀物，過濾，水洗，抽濾，干燥，得1，3-二甲基-5-亞硝基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮；

（2）將每0.01mol1，3-二甲基-5-亞硝基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮加入40ml14.5%NH₄OH的比例，在70℃下攪拌30min，直至混合物勻質，將溫度將至50℃，分批加入1，3-二甲基-5-亞硝基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮物質的量2倍的Na₂S₂O₄,并繼續攪拌30min,旋轉蒸發旋出氨水，析出固體，冰箱冷卻，抽干，即得1，3-二甲基-5-氨基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮；

（3）將1，3-二甲基-5-氨基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮和4-芐氧基苯甲醛以1:1的比例，每毫摩爾加入15ml無水乙醇中，在80℃下攪拌反應3h后于冰箱冷卻，抽濾，水洗，干燥即得中間體1，3-二甲基-5-亞胺基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮；

（4）每毫摩爾1，3-二甲基-5-亞胺基嘧啶-2，4，6（1H，3H，5H）-三酮加入1.5ml重蒸后二氯亞砜，于60℃攪拌1h，旋轉蒸發旋出二氯亞砜，加少許水溶解，用氨水調PH至7，靜置，抽濾，即得2-[4-（芐氧基）-苯基]-4，6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5，7（4H,6H）-二酮。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，乙酸和水的混合液中乙酸與水的體積比為1：1。