[發明專利]穩定的消化酶組合物

有效

• 申請號: 201410059861.7
• 申請日: 2008-02-20
• 公開（公告）號: CN103933555B
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 喬瓦尼.奧滕齊;馬科.馬科尼;盧吉.馬佩利
• 申請（專利權）人: 阿普塔利斯制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/43
• 分類號: A61K38/43;A61K38/48;A61K38/47;A61K38/46;A61P1/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 郭杰

包含至少一種消化酶(例如胰脂肪酶)的本發明組合物可用于治療或預防與消化酶缺乏相關的疾病。本發明的組合物可包含多種經包衣的顆粒，每種所述顆粒由包有腸溶衣的核芯構成，所述腸溶衣包含至少一種腸溶性聚合物和4?10%的至少一種堿化劑，或所述組合物具有約3%或更小的含濕量或約0.6或更小的水活性，或在六個月的加速穩定性試驗后顯示出不超過約15%的活性損失。

本申請是中國發明專利申請(申請日：2008年2月20日；申請號：200880012762.6(國際申請號：PCT/IB2008/000770)；發明名稱：穩定的消化酶組合物)的分案申請。

對相關申請的交叉參考

本申請要求2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,091、2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,093和2007年2月20日提交的美國臨時申請60/902,092的優先權，在此出于一切目的將它們公開的內容全文引入作為參考。

背景技術

在胰臟機能不全(pancreatic insufficiency)的情況下，可給藥胰脂肪酶(pancrelipase)和其它胰酶產品(pancreatic enzyme product,PEP)，以便至少部分地對由影響胰臟(pancreas)的各種疾病(如胰腺炎、胰臟切除(pancreatectomy)、囊性纖維化(cystic fibrosis)等)所引起的酶缺乏進行治療。胰酶在治療胰臟機能不全中的用途是治療囊性纖維化患者中至關重要的部分。在沒有這些補充物(supplement)的情況下，患者會出現嚴重的營養缺損。這種營養缺損(nutritional impairment)若不進行治療則可能是有生命危險的，特別是在嬰兒的情況下。

藥物物質(drug substance)胰脂肪酶主要是三類酶即脂肪酶(lipase)、蛋白酶(protease)和淀粉酶(amylase)以及它們的各種輔因子(co-factor)和輔酶的組合。這些酶在胰臟中天然地產生，并且在脂肪、蛋白質和碳水化合物的消化中是重要的。胰脂肪酶典型地從豬胰腺中制備，盡管也可使用其它來源，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO2006044529中描述的那些來源，在此將每篇文獻引入作為參考。所述酶催化脂肪水解為甘油和脂肪酸，催化淀粉水解為糊精和糖，以及催化蛋白質水解為氨基酸和所衍生的物質。

胰酶在接近中性和稍微堿性的條件下顯示出最佳的活性。在胃條件下，胰酶可被滅活，其中導致生物活性的損失。因此，通常對外源性給藥的酶進行保護，使其不發生胃滅活(gastric inactivation)以及在其通過胃和進入十二指腸期間保持完整。盡管期望的是對胰酶進行包衣，但是未包衣的制劑也存在于商業中。胰脂肪酶是最敏感于胃滅活的，并且在吸收不良(malabsorption)的治療中是最重要的單一酶。通常對脂肪酶的活性進行監測以確定含有脂肪酶的酶組合物的穩定性。

在通過胃后，所述酶可在十二指腸中在5-30分鐘內釋放，這是因為盡管消化和吸收可發生在胃腸道各處，但是由胰酶進行的消化和代謝物的吸收主要發生在腸的上段(upper segment)。通常將胰酶用腸溶性包衣聚合物包衣，所述腸溶性包衣聚合物保護酶組合物使其不暴露于胃酸性環境中，然后提供酶在腸中的釋放。

常規的胰酶制劑在本質上是不穩定的，并且不具有通常與所批準的口服用藥物產品相關的貯存期限。胰酶制劑的活性通常基于脂肪酶的活性來確定，而脂肪酶是貯存期間對損失酶活性最敏感的酶之一。市售的消化酶組合物隨著時間過去顯示出高達約35%或更多的脂肪酶活性損失。為了補償貯存期間酶活性的損失以及確保產品在貯存期限的后期提供標稱的效力，制造商通常對劑型進行過量填充(過量程度為5%至60%)，而目前針對胰脂肪酶延遲釋放膠囊的美國藥典規格(USP specification)允許胰脂肪酶相當于不少于90%且不多于165%的所標示脂肪酶活性。