[發明專利]用TMC278預防HIV感染

有效

• 申請號: 201410057428.X
• 申請日: 2006-04-04
• 公開（公告）號: CN103860560A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: L.E.C.巴爾特;P.J.勒維;J.希爾斯
• 申請（專利權）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;李進

本申請是申請日為2006年4月4日，申請號為200680011429.4(國際申請號為PCT/EP2006/061303)，發明名稱為“用TMC278預防HIV感染”的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及使用含有NNRTI?TMC278的腸胃外制劑在處于HIV感染危險的個體中長期預防HIV感染的方法，其包括以較長時間間隔間斷給藥所述制劑。

發明背景

導致獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的治療仍然是大的醫學挑戰。HIV能夠逃避免疫壓力、適于各種細胞類型和生長條件，并且對當前可供的藥物治療產生抗性。當前可供的藥物治療包括核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV蛋白酶抑制劑(PIs)以及最近的融合抑制劑。

如果單獨使用，這些藥物中的每一種僅僅能夠短暫抑制病毒復制。不足的藥效、不順應性、有限的組織滲透和在某些細胞類型中的藥物特異性限制是不完全抑制HIV的原因。這導致引入具有不同活性的幾種抗HIV劑的聯合治療。通過引入“HAART”(高活性抗逆轉錄病毒療法)取得了顯著的進展，其在使用該療法治療的HIV患者群中導致發病率和死亡率的明顯降低。即便是對于初步治療，抗逆轉錄病毒療法的當前原則也推薦這種三元聯合治療方案。然而，當前藥物治療都不能徹底清除HIV，并且長期治療也不能將病毒復制抑制到不能再引起與AIDS有關癥狀發作的程度。

當前使用的抗HIV藥物需要相對高劑量的頻繁給藥。需要給藥的劑型的次數和/或量通常被稱為“藥丸負擔(pill?burden)”。由于種種原因，例如患者不得不需要花費更多的時間來服藥，并且患者不得不儲存和/或運輸大量或大體積的藥物，因此不希望高的藥丸負擔。高藥丸負擔還增加了患者不服用其全部劑量的風險，因此不能遵守規定的給藥方案。除了降低患者的治療效果外，還可能導致疾病產生的生物體或病毒對藥物產生抗藥性。

被HIV病毒感染的個體通常不知道他們攜帶病毒的事實，因此構成將病毒傳染到他人的連續危險。即使是在發達國家情況也是如此，然而在許多不發達國家尤其是威脅，人們沒有或僅具有有限的醫療護理條件，包括HIV診斷工具。因此，在與HIV傳播的戰斗中，HIV傳播的預防成為關鍵部分。預防當前集中于避免性傳播，特別是在感染高危人群中促進避孕套的使用，仔細監測存在HIV的血樣，并且避免與潛在感染的主體的血液接觸。

盡管有這些方法，但對于某些人群總是存在感染HIV的逼近危險。尤其是對感染患者提供醫療護理的那些，例如醫師、護士和牙科醫生。其它處于危險的人群為母親感染的母乳喂養的嬰兒，尤其是在代替母乳喂養不太明顯的發展中國家。

因此，需要對HIV傳播提供預防的其它方式。特別需要易于使用的有效預防方式。提供這樣的預防方式為本發明的目標。

現已發現，以一星期或更長的時間間隔間斷給藥NNRTI?TMC278的腸胃外制劑引起足以預防HIV傳播的血漿水平。在處于感染危險的患者的藥丸負擔和藥物順應性方面，需要減少給藥次數，這是有利的。

TMC278為當前處于臨床研發中的NNRTI。該化合物為不僅對野生HIV顯示顯著活性，并且對多種其突變變種也具有活性的高效藥物。化合物TMC278的藥理學活性以及其多種制備方法已經公開在WO-03/16306中。并且其中舉例說明了各種常規藥物劑型，包括片劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服溶液和可注射溶液。

發明概述

本發明一方面涉及含有有效量TMC278或其藥學上可接受的酸加成鹽和載體的腸胃外制劑在制備用于在處于HIV感染危險的個體中長期預防HIV感染的藥物中的應用，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。

本發明另一方面涉及在處于HIV感染危險的個體中長期預防HIV感染的方法，所述方法包括向所述個體給藥有效量的TMC278或其藥學上可接受的酸加成鹽和載體，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。

發明的詳細說明

本發明中使用的化合物為TMC278(還稱為R278474)或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈，其為當前臨床研發中作為HIV抑制劑的已知NNRTI。該化合物、其性質和制備已經公開在WO-03/16306中。