[發(fā)明專利]一種長循環(huán)硅質(zhì)體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410054892.3
• 申請日: 2014-02-18
• 公開（公告）號: CN104840422A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴志飛;井立佳;梁曉龍;林麗;李小達(dá)
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/32;A61K47/34
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種長循環(huán)硅質(zhì)體及其制備方法。

技術(shù)背景

脂質(zhì)體作為一種藥物載體具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應(yīng)，可生物降解，以及易于實現(xiàn)靶向等特性。脂質(zhì)體在體內(nèi)能延緩釋藥，提高療效而不增加毒性。長循環(huán)脂質(zhì)體表面通常修飾有大分子量的聚乙二醇線性長鏈結(jié)構(gòu)。與普通脂質(zhì)體相比其在血液中的循環(huán)時間顯著提高，作為藥物載體后可延長藥物半衰期增強藥物療效。盡管以上優(yōu)勢的存在，脂質(zhì)體的實際應(yīng)用依然面臨著諸多問題。具體表現(xiàn)在脂質(zhì)體在儲存過程中，粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因會使其結(jié)構(gòu)被破壞；進(jìn)入體內(nèi)后，由于血液中的白蛋白、調(diào)理素、抗體等各種物質(zhì)的作用，脂質(zhì)體可能發(fā)生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被一些酶類物質(zhì)降解和巨噬細(xì)胞所吞噬，不能到達(dá)靶向組織發(fā)揮作用。因此，研制出穩(wěn)定的脂質(zhì)體是其作為藥物載體走向?qū)嵱玫那疤幔哂惺种匾囊饬x。

硅質(zhì)體是一類新型的有機-無機納米復(fù)合材料，它是由通過共價鍵連接硅酸鹽前體和表面活性劑之間的兩親性分子構(gòu)筑的(Chemistry?Letters，1999，7，661-662)。這些材料由于雜化前體化合物在自組裝過程中可形成三維立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)而具有極大的發(fā)展?jié)摿Γ礋o機層和有機基團(tuán)是通過穩(wěn)定的Si-C鍵共價連接。最近開發(fā)的一種新型的有機-無機納米雜化體“硅質(zhì)體”來源于有機硅氧烷，通過結(jié)合溶膠-凝膠和自組裝過程制備，在水介質(zhì)中能形成硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)覆蓋表面的囊泡(Chemistry?Letters，1999，7，661-662)。硅質(zhì)體具有一個球形脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，如同磷脂或合成脂類形成的脂質(zhì)體(Angewandte?Chemie?International?Edition，1992，31，709-726)，而區(qū)別在于其表面還覆蓋有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。硅質(zhì)體由于表面硅酸鹽層的存在，使其穩(wěn)定性顯著提高。

基于以上考慮，本發(fā)明人設(shè)計一類長循環(huán)硅質(zhì)體，該類長循環(huán)硅質(zhì)體是由硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子的組成的脂質(zhì)雙層囊泡結(jié)構(gòu)。所形成的囊泡表面具有穩(wěn)定的Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而極大地增強其穩(wěn)定性。此外，長循環(huán)功能分子的存在使其生物相容性和血液循環(huán)時間大大提高。可作為臨床治療劑和醫(yī)學(xué)顯影劑的載體，具有較好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類由復(fù)合脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子組成的長循環(huán)硅質(zhì)體。

本發(fā)明的另一目的是提供上述長循環(huán)硅質(zhì)體的制備方法。

本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)可以具有如下結(jié)構(gòu)：

其中硅質(zhì)體形成復(fù)合脂質(zhì)包含三個部分，包括無機前體，連接基團(tuán)和疏水性尾部，當(dāng)m為1時，n為2或3；當(dāng)n為2時，m為1，2或3，Y為1-11，Z選自-CH₃或-CH₃CH₂，X代表連接無機前體和疏水尾部的任何基團(tuán)。

本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)也可以具有如下結(jié)構(gòu)：

其中R¹選自C6～C18烷基；R²選自C6～C18烷基；R³選自-CO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃Si(X)₃、-CO(CH₂)₃CONH(CH₂)₃Si(X)₃或-CONH(CH₂)₃Si(X)₃，其中X選自乙氧基或甲氧基；a為2或3；X¹選自-H，-CH₃，CH₃O-，鹵代基或-NO₂；Y¹選自H，-CH₃，CH₃O-或鹵代基。

本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)也可以具有如下結(jié)構(gòu)：