[發明專利]重組靈芝免疫調節蛋白（rLZ-8）在制備治療組織纖維化藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410048713.5
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN103751765A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 孫非;梁重陽;張喜田
• 申請（專利權）人: 張喜田;孫非
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61P11/00;A61P13/12;A61P9/00;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及重組靈芝免疫調節蛋白（rLZ-8）在制備治療組織纖維化藥物中的應用。具體涉及以小鼠作為實驗對象，建立組織纖維化模型，設計合理的給藥途徑和劑量，定期檢測小鼠組織纖維化癥狀，以改善小鼠的生活質量和延長小鼠壽命為治療目標，評價重組靈芝免疫調節蛋白治療組織纖維化過程中的意義。

背景技術

纖維化（Fibrosis）能發生于多種器官，主要病理改變為器官組織內纖維結締組織增多，實質細胞減少，持續進展可致器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。

機體器官由實質和間質兩部分構成。實質是指器官的主要結構和功能細胞，間質由間質細胞和細胞外基質構成，分布在實質細胞之間，主要起機械支撐和連接作用。此外細胞外基質構成維持細胞生理活動的微環境，是細胞之間的信號傳導的橋梁，參與多種生理病理過程，在組織創傷修復和纖維化過程中起重要作用。

以肺纖維化舉例說明，肺纖維化作為一種高致死率的疾病，在醫學界已經越來越受到重視。其中，特發性肺纖維化是特發性間質性肺炎中最為常見的一種，發病比例大約占43%～68%。目前，我們經常說的肺纖維化疾病主要包括特發性肺纖維化、矽肺、過敏性肺泡炎以及放射線和藥物所導致的肺纖維化，還包括與膠原血管病相關聯的肺部炎癥等范圍較為廣泛的一類慢性肺部疾病。此外，各類的慢性以及急性的肺部疾病通常會伴有不同程度上的肺部炎癥和纖維化，它們均稱為肺間質性疾病。各種不同病因引發的肺間質性疾病的共同結局是肺間質纖維化，也是引發呼吸衰竭的首要因素。

肺纖維化發病機理主要是多種炎性細胞以及相關的介質參與的損傷過程引發的炎癥反應、肺組織的纖維增生修復過程中膠原纖維的過量沉積，肺組織結構被破壞，喪失了正常的氣體交換功能。肺纖維化是以肺實質組織成纖維細胞的大量聚集、細胞外基質沉積過量同時伴隨有肺組織的炎癥和損傷所致組織結構破壞為病理特征。

因肺纖維化的發病機理并不十分清楚，故在治療方面還存在著一些困難。以前醫生只是用一些非特異性抗炎藥物減少炎癥反應來減輕纖維化程度；或是用糖皮質激素及免疫抑制劑等藥物來緩解病人的病癥，但并沒有對纖維化的根源進行根治，故治療效果并不是很理想。通常在治療過程中伴隨有其他的并發癥發生或是治療藥物的副作用過大而導致損傷其他的器官，同時也不能很好的改善病人的生活質量。因此，不斷的研究新的藥物成為一種迫切需求。目前，深入的研究肺纖維化發病機制后，人們猜想通過阻斷發病的早期的炎癥反應或是減輕修復過程中膠原的過量沉積的治療方法是可以有效的治療肺纖維化，由此建立了多種新治療方法。現在一般認為，加強對肺纖維化的臨床診斷和早期識別，對治療是非常有必要的。了解肺纖維化的一些臨床表現能更早的進行確診，為治療爭取寶貴的時間；對肺纖維化發病機制的研究可以找出最佳的治療方法。

針對目前的治療組織纖維化藥物都有很嚴重的副作用，而且并不能非常有效地改善小鼠的生活質量或是延長壽命，尋找一種能解決上述問題的藥物顯得十分重要。本研究主要探討重組靈芝免疫調節蛋白rLZ-8用于預防和治療藥物誘導的組織纖維化。

發明內容

本發明涉及重組靈芝免疫調節蛋白rLZ-8在制備治療組織纖維化藥物中的應用，經過一系列實驗結果表明，重組靈芝免疫調節蛋白在治療組織纖維化過程中，藥效顯著，與其他陽性對照樣比較具有治療效果顯著，無副作用等優勢。具體發明內容如下：

本發明采用實驗鼠作為研究對象，分別設計并建立了不同組織纖維化模型，其中，以博來霉素（BLM）作為肺纖維化的造模用藥，霧化法造模技術，建立小鼠肺組織纖維化模型；以多柔比星（Dox）作為心肌纖維化造模用藥，采用尾靜脈注射法建立小鼠心肌纖維化模型；采用順鉑（CDDP）作為腎臟纖維化造模用藥，腹腔注射法建立小鼠腎臟纖維化模型；以體積分數為50%四氯化碳（CCl₄）橄欖油溶液作為肝臟纖維化造模用藥，采用背部皮下注射法建立大鼠肝臟纖維化模型；通過設置對照實驗法對比說明重組靈芝免疫調節蛋白在治療組織纖維化過程中的作用，以組織纖維化的生化參數改變作為主要考察參數，利用SPSS統計學軟件對實驗結果進行了統計分析，統計結果表明，在治療組織纖維化方面rLZ-8與其它陽性藥比較具有顯著差異，無明顯的毒副作用產生。