[發(fā)明專利]一種苦柯胺B的類似物或其藥用鹽的制備方法及用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410048601.X
• 申請(qǐng)日: 2014-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN103819356A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董凱;王琦;楊文智;孫長(zhǎng)海;姚小青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C235/34
• 分類號(hào): C07C235/34;C07C231/12;C07C309/04;C07C303/32;A61K31/165;A61P29/00;A61P31/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及多種苦柯胺B的類似物或其藥用鹽及其制備方法和苦柯胺B類似物和其鹽用于制備預(yù)防和治療膿毒癥藥物的用途。

背景技術(shù)

膿毒癥是感染因素介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic?inflammatory?response?syndrome,SIRS)，是燒傷、創(chuàng)傷、腫瘤和感染性疾病等患者的常見并發(fā)癥，現(xiàn)已成為全球公認(rèn)的導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者死亡的首要因素。膿毒癥的現(xiàn)有臨床治療手段主要為早期使用抗生素和糾正缺血低氧性損害，采用常規(guī)治療器官衰竭和休克的方法，尚無(wú)特效治療措施。藥物治療通常以經(jīng)驗(yàn)性地使用糖皮質(zhì)激素、胰島素、免疫調(diào)節(jié)劑等非特異性藥物為主，但療效一直未被肯定。20世紀(jì)90年代，抗lipid?A的單抗HA-1A（Centoxin）曾在海灣戰(zhàn)爭(zhēng)期間用于美軍戰(zhàn)傷和燒傷后膿毒癥的治療，該藥也曾在歐洲部分國(guó)家和日本臨床使用,但因?qū)δ摱景Y休克反而可能有不利作用，1992年未能獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，隨即亦從歐洲市場(chǎng)消失。重組人活化蛋白C（recombinant?human?activated?protein?C，rhAPC）是目前唯一被FDA批準(zhǔn)的治療膿毒癥的藥物（商品名Xigris）。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示rhAPC可降低膿毒癥病人28天死亡率，于2001年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。然而2005年的第二次臨床試驗(yàn)結(jié)果卻顯示rhAPC組28天的死亡率與對(duì)照組沒(méi)有差異。2007年的臨床試驗(yàn)中，rhAPC不僅不具有提高膿毒癥病人生存率的作用，還具有導(dǎo)致患者嚴(yán)重出血傾向的副作用，因此組織此次臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)建議不要推薦使用其作為治療膿毒癥的臨床藥物。

病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated?molecular?patterns，PAMPs）及其模式識(shí)別受體（pattern?recognition?receptors，PRRs）的發(fā)現(xiàn)，使人類對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)發(fā)生了質(zhì)的飛躍?，F(xiàn)已證實(shí)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是病原體侵入機(jī)體后，其菌體的PAMPs（主要包括脂多糖/內(nèi)毒素（lipopolysaccharide/endotoxin,LPS）、細(xì)菌基因組DNA（CpG?DNA）和肽聚糖（peptideglycan,PGN）等）被機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)中炎癥反應(yīng)細(xì)胞膜上/細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的PRRs識(shí)別，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)細(xì)胞活化，釋放炎癥介質(zhì)而引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致組織器官的損傷。因此，在既往拮抗炎癥反應(yīng)中的重要效應(yīng)分子，糾正凝血、補(bǔ)體等系統(tǒng)的紊亂，以及單一拮抗LPS等治療措施失敗之際，尋找同時(shí)拮抗多個(gè)主要PAMPs（LPS、CpG?DNA和PGN等）的藥物，從源頭阻斷膿毒癥的發(fā)生可能為其治療帶來(lái)突破性進(jìn)展。

苦柯胺B（kukoamine?B），又名地骨皮乙素，是從中藥地骨皮中分離得到的一種天然存在的生物堿類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

苦柯胺B最早由日本的Shinji?Funayama于1995年從地骨皮中發(fā)現(xiàn)，以游離堿形式存在（S.Funayama,G.Zhang和S.Nozoe.Phytochemistry.1995;38:1529-1531）。苦柯胺B在不同產(chǎn)地、采收期的地骨皮藥材中含量差異較大，因此從植物中直接提取、分離和純化苦柯胺B用以制備預(yù)防和治療膿毒癥的藥物具有來(lái)源不穩(wěn)定、生產(chǎn)成本高、能耗大等缺點(diǎn)。第三軍醫(yī)大學(xué)申請(qǐng)發(fā)明專利：苦柯胺B鹽及制備方法和用途（申請(qǐng)?zhí)枺?01010539028.4），該發(fā)明專利公開了苦柯胺B鹽化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)合成方法及其在治療膿毒癥藥物中的作用?？嗫掳稡鹽化合物的合成經(jīng)過(guò)14步的反應(yīng)過(guò)程，才最終得到苦柯胺B鹽化合物，反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述苦柯胺B或其類似物的不足，在提供一種苦柯胺B的類似物或其藥用鹽。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

提供一種苦柯胺B的類似物或其藥用鹽，所述苦柯胺B類似物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)

其中，R₁為OH或OCH₃以及其他活性基團(tuán)，R₂為H或CH₃以及其它活性基團(tuán)，n=0-2。

優(yōu)選的苦柯胺B的類似物為：

本發(fā)明的苦柯胺B的類似物的藥用鹽為無(wú)氧酸或含氧酸的無(wú)機(jī)酸或羧酸或羥基酸或磺酸或酸性氨基酸的有機(jī)酸。

所述無(wú)氧酸為鹽酸和氫溴酸中的任意一種。

所述含氧酸為硫酸、磷酸和硝酸中的任意一種。