[發(fā)明專利]N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((1R,2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺的晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410043331.3
• 申請日: 2008-12-12
• 公開（公告）號: CN103755784A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R.K.裴隆;王貞棋;W.應(yīng);A.I.宋
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K38/06;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;萬雪松

本申請是申請?zhí)枮?00880121915.0(國際申請?zhí)枮镻CT／US2008／086587)、申請日為2008年12月12日、發(fā)明名稱為“N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨甲酰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺的晶型”的中國專利申請的分案申請。

本申請要求2007年12月21日申請的序列號61／015,795的美國臨時申請的利益。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開通常涉及N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺(prolinamide)的晶型。本公開通常還涉及包括一種或多種所述晶型的藥物組合物、使用所述晶型治療丙型肝炎病毒(HCV)的方法及獲得這樣的晶型的方法。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界內(nèi)感染估計一億七千萬人——大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。

目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林(ribavirin)的組合，其在40％的患者中產(chǎn)生持續(xù)的功效。最新的臨床結(jié)果證實，作為單一療法，PEG基化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使用包括PEG基化的α-干擾素和利巴韋林組合的試驗性治療方案，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，對于開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯的、未得到滿足的需要。

發(fā)明內(nèi)容

化合物N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-2-乙烯基環(huán)丙基)-L-脯氨酰胺用于治療HCV感染。在廣泛的結(jié)晶研究期間，分離出兩種晶態(tài)的游離酸形式，本文稱為晶型H-1(水合物)和晶型T1F-1／2(無水的)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些晶型的每種都可以大規(guī)模地重復(fù)結(jié)晶，而且每種多晶型物都具有商業(yè)用途可接受的特征。

取決于濕度，化合物(I)可以作為T1F-1／2(＜15％相對濕度)、H-1(＞45％相對濕度)或這兩種的混合物(～15-45％的相對濕度)存在。圖1顯示了作為相對濕度函數(shù)的晶型H-1和T1F-1／2的互變。在水溶液中，化合物(I)作為H-1存在，當(dāng)懸浮在水中時，晶型T1F-1／2快速轉(zhuǎn)變成H-1。

在第一個方面，本發(fā)明提供下式的晶型H-1

在第二個方面，本發(fā)明提供下式的晶型H-1

特征在于具有下述晶胞參數(shù)：

晶胞尺寸：a=

b=

c=

α=90.00度

β=90.00度

γ=90.00度

空間群P2₁2₁2₁

分子／晶胞4

其中所述晶型的測量是在約20℃至約25℃的溫度進(jìn)行的。

在第三個方面，本發(fā)明提供下式的晶型H-1

特征在于具有如在表3中列出的晶胞內(nèi)的分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)。

在第四個方面，本發(fā)明提供下式的晶型H-1

具有在約20℃至約25℃的溫度下，在粉末X射線衍射圖中如下2θ值處的特征峰：6.3+0.1、7.1+0.1、9.4+0.1、10.3+0.1、12.7+0.1、13.8±0.1、17.5+0.1、18.7+0.1、20.6+0.1和22.5+0.1。

在第五個方面，本發(fā)明提供下式的晶型H-1：

特征在于具有一個或多個下述的：

a)具有基本上等于下述參數(shù)的參數(shù)的晶胞：

晶胞尺寸：a=

b=

c=

α=90.00度

β=90.00度

γ=90.00度

空間群P2₁2₁2₁

分子／晶胞4