[發(fā)明專利]一種藥物活性化合物Cephalandole A的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410039008.9
• 申請(qǐng)日: 2014-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN103819466A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉樂平;李昌崇;虞琳;朱麗君;林立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院;育英兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04
• 代理公司: 北京世譽(yù)鑫誠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11368
• 代理人: 郭官厚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種藥物活性化合物的合成方法，更特別地，提供了一種藥物活性化合物Cephalandole?A的化學(xué)合成方法，屬于雜環(huán)化合物的合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

藥物活性化合物Cephalandoles?A是一種天然產(chǎn)物，最初是由Pei-Lin?Wu等人(“Indole?alkaloids?from?cephalanceropsis?gracilis”,J.Nat.Prod.，2006，69，1467-1470)從Taiwanese?orchidCephalanceropsis?gracilis(Orchidaceae)中分離得到，分離方法主要是甲醇提取、濃縮，然后用己烷、三氯甲烷和乙酸乙酯萃取，將三氯甲烷組分過柱色譜并梯度洗脫，可得到該天然產(chǎn)物，作者并考察了其對(duì)于人癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒性。

在該文中，作者認(rèn)為該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

但通過更先進(jìn)的分析手段，Leo?Gross(“Organic?structure?determination?using?atomicresolution?sacnning?probe?microscopy”,Nature?Chem.2010,2,821-825；“Recent?advances?in?submolecular?resolution?with?scanning?probe?microcopy”，Nature?Chem.2011,3,273-277)、Jeffrey?J.Mason(“Synthesis?studies?of?Cephalandole?alkaloidsand?the?revised?structure?of?Cephalandole?A”,J.Nat.Prod.,2008,71,1447-1450)等人糾正了上述結(jié)構(gòu)，認(rèn)為Cephalandole?A的正確結(jié)構(gòu)式應(yīng)為下式：

該化合物的正式化學(xué)名稱為3-(1H-吲哚-3-基)苯并[1,4]噁嗪-2-酮，其屬于植物生物堿物質(zhì)，具有藥理活性和生物學(xué)活性，因此人們開發(fā)了化學(xué)合成方法，例如Jeffrey?J.Mason等人(“Synthesis?studies?of?Cephalandole?alkaloids?and?the?revised?structure?of?Cephalandole?A”,J.Nat.Prod.,2008,71,1447-1450)公開了如下制備方法：使吲哚-3-乙二醛乙酯與1-氨基苯酚在無水DMF中回流反應(yīng)，真空除去溶劑，乙醇重結(jié)晶兩次，得到Cephalandole?A。

如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中存在有制備藥物活性化合物Cephalandole?A的方法，但方法很少，對(duì)于該物質(zhì)的新合成方法，仍存在繼續(xù)探索和改進(jìn)的需要。因此，仍需要開發(fā)合成該物質(zhì)的全新方法，以豐富其合成路徑和路線。

發(fā)明內(nèi)容

為了尋求合成Cephalandole?A的全新和簡(jiǎn)單方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。

具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及下式(I)所示CephalandoleA的合成方法，所述合成合法為：在酸存在下，于有機(jī)溶劑中，式(II)所示苯并噁唑與式(III)所示(1H-吲哚-3-基)羰基甲酸反應(yīng)，從而得到所述式(I)的Cephalandole?A：

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸為鹽酸、乙酸、苯磺酸、對(duì)硝基苯甲酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、苯甲酸或三氟乙酸，最優(yōu)選為三氟乙酸。

在本發(fā)明的所述合成方法中，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1、1.5、1:2、1:2.5或1:3。

在本發(fā)明的所述合成方法中，式(II)化合物與酸的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1、1.5、1:2、1:2.5或1:3。

在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-100℃，非限定性地例如可為60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、四氫呋喃(THF)、聚乙二醇、環(huán)己烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氫呋喃，優(yōu)選為乙醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)，最優(yōu)選為乙醇。