[發明專利]替格瑞洛中間體4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201410036122.6
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103787984A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 許學農;王浩;徐金峰
• 申請（專利權）人: 蘇州特瑞藥業有限公司;許學農
• 主分類號: C07D239/38
• 分類號: C07D239/38
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種替格瑞洛中間體4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制備方法。?

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor，亦稱替卡格雷)是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拈抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監督管理總局(CFDA)批準在我國上市，中文商品名為倍林達。?

基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。?

替格瑞洛的化學名為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇。?

替格瑞洛的合成路線和制備方法已有很多報道，分析已公開的合成路線和制備方法后發現，盡管路線不同，但其過程大多通過以下三個中間體A、B及C的不同化學反應、不同反?應次序、和不同鏈接方式來制備得到替格瑞洛的。?

其中，中間體A的化學名為4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，世界專利WO97／03084、WO99／05142、WO2000／34283和WO2012／138981等就是通過該中間體A為母核制備得到替格瑞洛。?

已經報道的中間體A的合成方法大多是通過2-硫代巴比妥酸或其鈉鹽為起始原料，經過2-位的硫丙基化、4,6-位的氯代以及5-位的硝化等反應制備得到。方法I、II和III的不同是硫丙基化、氯代和硝化反應的先后次序不同。不管選擇何種路線，其過程都要經過硝化反應。由于硝化反應中需要使用的強烈混酸，不可避免地對嘧啶環上的其它活性官能團如羥基或氯等發生取代副反應，而且強烈混酸體系對于設備、環保和安全也會帶來不利的影響因素，不利于工業化放大。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種新的替格瑞洛中間體4，6-二氯-2-(丙巰基)-5-氨基嘧啶的制備方法，該制備方法簡便、經濟和環保，有利于該藥品的工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術的發展。?

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中間體A)的制備方法，?

所述制備方法包括如下步驟：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)發生環合反應生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)進行硫烷基化反應得到4，6-二羥基-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(V)，4，6-二羥基-5-硝基-2-(丙巰基)嘧啶(V)經過氯代反應得到替格瑞洛中間體4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中間體A)。?

此外，本發明還提供如下附屬技術方案：?

原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的烷基R為1-5個碳原子的烷基，優選甲基或乙基。?

所述環合反應的原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優?選1∶1.1-1.3。?

硫烷基化反應的原料5-硝基-2-硫代-巴比妥酸鈉(III)與鹵代丙烷(IV)的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優選1∶1.0-1.2。?

硫烷基化反應的原料鹵代丙烷(IV)中的鹵素X為氟、氯、溴或碘，優選溴或碘。?

硫烷基化反應的溶劑為水與有機溶劑所組成的混合溶劑，其中有機溶劑獨立選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，優選乙醇或乙腈；水與有機溶劑的體積比為10-90％，優選40-60％。?

氯代反應的氯代劑為三氯氧磷、三氯化磷或氯化亞砜，優選三氯氧磷。?