[發(fā)明專(zhuān)利]用于制備泊馬度胺的中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410025007.9
• 申請(qǐng)日: 2014-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103787956A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;黃道偉;劉育;周愛(ài)南;王慧慧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/88
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/88
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備抗多發(fā)性骨髓瘤藥物泊馬度胺中間體的制備方法，具體涉及3-氨基-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酰基]苯甲酸及其酯的制備方法。?

背景技術(shù)

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞，目前WHO將其歸為B細(xì)胞淋巴瘤的一種，稱(chēng)為漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤。其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過(guò)度生成，而極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型MM。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。發(fā)病率估計(jì)為2～3/10萬(wàn)，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲。?

目前，治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物主要包括：硼替佐米、卡啡佐米以及泊馬度胺等，其中泊馬度胺主要用于對(duì)硼替佐米產(chǎn)生耐藥的患者，療效較好。?

泊馬度胺（Pomalidomide），化學(xué)名為3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，是由Celege公司研究開(kāi)發(fā)的一種口服免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，于2013.2.8獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性難治性多發(fā)性骨髓瘤，臨床形式為外消旋混合物。?

3-氨基-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酰基]苯甲酸及其酯是制備泊馬度胺的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)如下所示：?

所述的3-氨基-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸及其酯化合物，已在專(zhuān)利WO2008/007979A1中報(bào)道，但是該文獻(xiàn)未闡述具體化合物的合成方法，亦未有其他文獻(xiàn)對(duì)其合成方法進(jìn)行報(bào)道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于制備泊馬度胺的中間體的制備方法，以滿(mǎn)足相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展的需要。?

本發(fā)明提供的用于制備泊馬度胺的中間體的制備方法，包括如下步驟：?

將式Ⅲ所示的化合物溶于溶劑中，在鈀碳催化劑的存在下，氫氣還原，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式Ⅳ所示的化合物，即為所述的用于制備泊馬度胺的中間體3-氨基-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸及其酯；?

其中，所述溶劑為本領(lǐng)域常用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或甲苯中的一種以上；?

溶劑用量為能使反應(yīng)正常進(jìn)行即可，優(yōu)選與式Ⅲ所示的化合物體積質(zhì)量比為15～200mL/g的范圍；更優(yōu)選與式Ⅲ所示的化合物體積質(zhì)量比為50～100mL/g的范圍；?

所述的鈀碳催化劑為本領(lǐng)域常用于氫化還原反應(yīng)的催化劑，優(yōu)選使用5%或10%規(guī)格，其中百分?jǐn)?shù)為質(zhì)量分?jǐn)?shù)；?

氫氣反應(yīng)壓力為0.1～5.0MPa，優(yōu)選0.5～2.0MPa條件下進(jìn)行反應(yīng)；?

鈀碳的質(zhì)量為本領(lǐng)域中常規(guī)的氫化還原催化用量，優(yōu)選為中間體Ⅲ質(zhì)量的1%～50%，更優(yōu)選為中間體Ⅲ質(zhì)量的5%～10%進(jìn)行即可；?

所述氫化還原反應(yīng)的溫度為常規(guī)還原反應(yīng)溫度，優(yōu)選5～100℃，更優(yōu)選10～60℃條件下進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)TLC或者HPLC進(jìn)行監(jiān)控，一般以中間體Ⅲ反應(yīng)完全作為反應(yīng)終點(diǎn)，為了進(jìn)一步得到純度較高的中間體Ⅳ，在反應(yīng)完畢后主要進(jìn)行以下后處理過(guò)程：過(guò)濾、濃縮、干燥即可；?

反應(yīng)通式如下：?

其中：?

R代表H、CH₃、C₂H₅或C₃H₇；?

所述式Ⅲ所示的化合物，已在專(zhuān)利WO2008/007979A1中報(bào)道。本發(fā)明采用如下方法制備Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4，反應(yīng)式如下式所示。?

本發(fā)明所用原料和試劑均有市售；?

本發(fā)明的內(nèi)容未見(jiàn)報(bào)道，其優(yōu)勢(shì)在于：原料易得，反應(yīng)步驟少，條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。?

具體實(shí)施方式

通過(guò)下述實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。所述實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。?

實(shí)施例1?

化合物Ⅲ-1的制備，其中R為H；?