[發明專利]醋酸烏利司他的多晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201410022440.7
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN103755765B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: 羅軍芝;孫永強;羅訊;嚴益民;王兆軍;錢明霞;屠永銳
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司;上海優拓醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/57;A61P15/18;A61P5/36;A61P5/46;A61P35/00
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本申請為申請日2012年04月17日、申請號201210112043.X、發明名稱“醋酸烏利司他的多晶型及其制備方法”中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及醋酸烏利司他的多晶型，具體地說，涉及一種抗孕激素和抗糖皮質激素藥物醋酸烏利司他的多晶型A1、多晶型A2及其制備方法。屬于藥物化學領域。

背景技術

眾所周知，結晶溶劑不同或結晶方法差異會產生不同的多晶型，而不同的多晶型具有不同的穩定性和溶解性，有時甚至在體內的生物利用度不一樣。因而在藥物開發中需要尋找一種獲得高純度的且穩定的多晶型非常必要，并且該方法易于重現且適合工業大規模的制備。另外，X-衍射粉末圖譜(XRD)是確定晶型的一種有效手段。

醋酸烏利司他(Ulipristal acetate；化合物I；化學名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一種強效的抗孕激素和抗糖皮質激素藥物。結構式如下：

該藥物已在歐洲和美國獲準上市，用于無防護性生活或已知或懷疑避孕失敗后5天內使用，是一種有效且安全的緊急避孕藥，在歐洲也獲準用于子宮肌瘤的治療。然而，關于該藥物的多晶型特別是穩定性好的不含溶劑化物的晶型報道不多。

首先，美國專利US5929262公開了依次經用異丙醇溶解，濃縮干，反復處理三次后接著用乙酸乙酯溶解，濃縮干得到泡沫再用乙醚結晶處理得到熔點為183-185℃的黃色產物；

另外，世界專利WO2004078709公開了用乙醇溶解，硅藻土過濾處理，丙酮／正己烷結晶，再經色譜純化后，最后經90％乙醇結晶得到白色固體產物，其純度99％，熔點183-185℃；

上述文獻均未報道得到的產品是否含溶劑。

另外，中國專利CN200780021915.9公開了經異丙醇結晶后再在70℃下用乙醇和水加熱攪拌14h得到不含溶劑化物的晶體，熔點184-186℃。

上述文獻均未公開得到產物相關的X粉末衍射圖譜(XRD)、紅外(IR)、差熱分析圖(DSC)或熱失重圖譜(TG)等數據，也沒有報道最終產物的純度，特別是有關雜質的限量，也無產物穩定性數據報道。

最后，中國專利CN100354300C公開了用異丙醇重結晶得到醋酸烏利司他的異丙醇半溶劑化物，然后進一步經乙醚或乙醇／水重結晶得到VA-2914，即不含溶劑化物醋酸烏利司他，該文獻報道了醋酸烏利司他的異丙醇半溶劑化物及用乙醚或乙醇／水重結晶得到VA-2914的X衍射粉末圖譜(XRD)、紅外圖譜(IR)、差熱分析圖譜(DSC)等數據，但是無產物相關穩定性數據報道及熱失重圖譜(TG)。該文獻還報道了醋酸烏利司他的異丙醇半溶劑化物中異丙醇含量為5.9％。

上述用乙醇／水結晶處理得到不含溶劑化物產物的方法實際上無助于結晶除掉雜質，甚至因為長時間高溫加熱導致新的雜質生產，因而更難以獲得單雜在0.1％以下的高純度產物。

發明內容

本發明提供了不含溶劑化物的醋酸烏利司他多晶型A1、多晶型A2，本發明還提供簡單的適合工業化的制備醋酸烏利司他晶型A1、多晶型A2的方法。

本發明技術方案如下：

一種式(I)的不含溶劑化物的醋酸烏利司他的多晶型A1，

其X-射線粉末衍射圖(XRD)在2θ±0.2具如下特征吸收峰：4.75，6.29，8.25，9.07，9.51，11.32，11.62，11.88，12.63，13.28，14.38，15.12，15.78，16.42，16.87，17.29，17.94，18.51，18.93，19.64，20.31，20.90，21.35，21.99，22.44，22.77，23.51，23.76，24.21，24.63，25.42

本發明還提供一種制備上述所述的不含溶劑化物的醋酸烏利司他的多晶型A1的方法，其特征在于包括將醋酸烏利司他或其溶劑化物用無水甲醇處理制得所述的醋酸烏利司他多晶型A1的步驟。

其中，作為優選，上述所述的方法，其特征在于所述的步驟為：將醋酸烏利司他溶劑化物溶解于甲醇中，接著減壓濃縮至甲醇0.5-5倍(ml／g)，然后緩慢冷卻至10-30℃，保溫攪拌，過濾、烘干所得固體，即得所述的醋酸烏利司他多晶型A1。

有利的是通過甲醇處理結晶可以獲得高純度99.8％，單雜小于0.1％的醋酸烏利司他成品。