[發(fā)明專利]一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410021907.6
• 申請日: 2014-01-18
• 公開（公告）號: CN103724251A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳海軍;周小斌;王愛蘭;俞雪梅;胡子旋;鄭小梅;歐敏銳;高瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C07D401/12;A61K31/404;A61K31/4439;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal?Transducers?and?Activators?of?Transcription,?STATs）家族為一類分子量為79-113kDa的胞漿蛋白，廣泛表達(dá)于機(jī)體不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞生長、分化、凋亡等多種生理功能的調(diào)控，并與炎癥、腫瘤和免疫反應(yīng)病理生理功能關(guān)系密切。這類STATs家族蛋白作為雙功能胞漿蛋白既具信號傳導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能，可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，將胞外信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，并在核內(nèi)與特異性的DNA啟動(dòng)子序列結(jié)合從而引發(fā)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)的STATs成員有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。

作為STATs家族重要成員之一，STAT3在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移及免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，因而備受研究人員關(guān)注。越來越多的研究結(jié)果顯示，STAT3蛋白的激活在正常生理?xiàng)l件下受到嚴(yán)格控制，但在幾乎所有的實(shí)體瘤和血液性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、腦瘤、非小細(xì)胞肺癌及各種白血病等）的細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)該蛋白過度激活并且高水平表達(dá)。因此，STAT3信號通道作為開發(fā)抗腫瘤藥物的一個(gè)新的作用靶點(diǎn)成為近幾年研究的熱點(diǎn)。

從1994發(fā)現(xiàn)STAT3到如今，已有大量關(guān)于STAT3的抑制劑及抗腫瘤活性的研究報(bào)道，其中包括多肽或類肽化合物和小分子非肽類化合物，目前只有極少數(shù)小分子非肽類化合物進(jìn)入I期/II期臨床試驗(yàn)，至今還沒有批準(zhǔn)上市的藥物。其中阻礙有效的STAT3小分子抑制劑進(jìn)入臨床的一個(gè)主要因素是成藥性差，例如多肽或類肽化合物的物理化學(xué)性質(zhì)差（如水溶性差）、生物化學(xué)性質(zhì)（例如抗腫瘤活性不高）不理想；小分子非肽類化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好、容易產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒副作用大；進(jìn)入I期/II期臨床試驗(yàn)的幾類小分子非肽類化合物如OPB-31121具有較高的cLogP值和分子量，影響其進(jìn)一步臨床開發(fā)。因此，積極尋找具有高抗癌活性、低毒且成藥性好的新型STAT3抑制劑對于癌癥治療有著極為重要的意義。本發(fā)明具有的突出優(yōu)點(diǎn)包括：本發(fā)明的STAT3抑制劑是一類小分子選擇性抑制劑，通過測定其對癌細(xì)胞的作用評價(jià)其活性的結(jié)果，可以得出本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑可用于相關(guān)的癌癥治療藥物的開發(fā)，具有很廣的用途。本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑，制備方法簡單，種類多，產(chǎn)品純度高，得率高，實(shí)用性強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，抑制腫瘤細(xì)胞STAT3信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的效果。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物???????????????????????????????????????????????，其中R¹為5-氯-2-羥基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R²為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基。

一種制備如上所述的STAT3抑制劑的方法包括以下步驟：

（1）6-硝基吲哚和碘代烷基反應(yīng)得到，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基，再經(jīng)還原反應(yīng)得到，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基；

（2）將，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基，和酸反應(yīng)得到，或，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基；

（3）將，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基，與6-溴吡啶2-甲醛在乙酸銨的催化下得到，R¹為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基。

所述的STAT3抑制劑用于制備治療乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌的藥物。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明的靶向STAT3的小分子化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，抑制腫瘤細(xì)胞STAT3信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的效果。

具體實(shí)施方式