[發明專利]抗人IL-4受體的高親和性人抗體

有效

• 申請號: 201410018529.6
• 申請日: 2009-10-27
• 公開（公告）號: CN103739711A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: J·H·馬丁;T·T·黃;J·L·費爾赫斯特;N·J·帕帕多普洛斯
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/70;C12N15/85;C12N1/21;C12N5/10;C12P21/02;A61K39/395;A61P11/06;A61P17/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

本申請為2009年10月27日提交的、發明名稱為“抗人IL-4受體的高親和性人抗體”的PCT申請PCT/US2009/062168的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2011年4月28日，申請號為200980143007.6。

發明背景

白細胞介素-4(IL-4，又稱為B細胞刺激因子或BSF-1)起初是以其響應低濃度抗表面免疫球蛋白抗體而刺激B細胞增殖的能力而得到表征。IL-4已被證明具有廣泛的生物活性，包括對T細胞、肥大細胞、粒細胞、巨核細胞和紅細胞的生長刺激。IL-4誘導II類主要組織相容性復合物分子在靜息B細胞中的表達，并通過受激B細胞增強IgE和IgG1同種型的分泌。

IL-4的生物活性是由特定的細胞表面IL-4受體介導的。人IL-4受體α(hIL-4R)(SEQ?ID?NO：274)在例如美國專利5,599,905、5,767,065和5,840,869中均有描述。hIL-4R抗體在美國專利5,717,072和7,186,809中均有描述。

生產可作為人治療劑抗體的方法包括產生嵌合抗體和人源化抗體(參閱如美國專利6,949,245)。參閱，如WO94/02602和美國專利6,596,541，其中描述了產生能生成人抗體的非人轉基因小鼠的一些方法。

美國專利5,714,146、5,985,280和6,716,587描述了使用hIL-4R抗體的一些方法。

發明概述

在第一個方面，本發明提供了與人白細胞介素-4受體(hIL-4R)特異性結合的人抗體，首選的是重組人抗體。這些人抗體的特征是以高親和性與hIL-4R結合，并能夠中和hIL-4的活性。在一些具體的實施方案中，這些人抗體能夠阻斷與hIL-4R結合的hIL-13/hIL-13R1復合物，從而抑制hIL-13的信號發送。這些抗體可以是全長抗體(如IgG1或IgG4抗體)或者可能僅包含抗原結合部分(如Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，并可被修飾而實現其功能，如消除殘余效應子功能(Reddy等人(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。

在一個一般的實施方案中，本發明提供了一種與hIL-4R(SEQ?ID?NO：274)特異性結合的抗體或其抗原結合片段，經單體和二聚體表面等離振子共振分析，K_D為約300pM或以下。在一個更具體的實施方案中，此抗體或其抗原結合部分顯示的K_D為約200pM或以下、約150pM或以下、約100pM或以下，或約50pM。在各種實施方案中，抗體或抗原結合片段阻斷了hIL-4活性，經螢光素酶生物分析測定，IC₅₀為約100pM或以下。在一些更具體的實施方案中，經STAT6螢光素酶生物分析測定，抗體或抗原結合片段顯示出IC₅₀為約50pM或以下，約30pM或以下，或約25pM或以下。在各種實施方案中，此抗體或抗原結合片段阻斷了hIL-13活性，經STAT6螢光素酶生物分析測定，IC₅₀為約100pM或以下，約90pM或以下，約50pM或以下，或約20pM或以下。

在第二個方面，本發明的抗體包含選自以下一組序列的重鏈可變區(HCVR)序列：SEQ?ID?NO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258和262，或與其基本上相似的序列。

在第三個方面，本發明的抗體包含選自以下一組序列的輕鏈可變區(LCVR)序列：SEQ?ID?NO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260和264，或與其基本上相似的序列。