[發(fā)明專利]4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410016745.7
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN104771371B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王勇;張云;李玉秀;張倉
• 申請（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4164;A61K47/10;A61P35/00
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，涉及一種胃腸外給藥制劑，其包含4?(3,5?二甲氧苯基)?5?(3?羥基?4?甲氧基苯基)咪唑或其藥學可接受的鹽和甘露醇。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的制劑的制備方法及所述制劑在用于治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的制劑能夠長期保存，有關(guān)物質(zhì)少，吸濕性低，外觀良好，能簡化貯藏和運輸條件等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，具體涉及包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑或其藥學可接受的鹽的胃腸外給藥制劑。

背景技術(shù)

4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑是一個已知的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：

該化合物在中國專利申請CN201110422678.5中已公開，該篇文獻以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。CN201110422678.5報道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑為康普瑞汀（Combretastatin A4）衍生物，作為新型微管蛋白抑制劑，特異性地作用于腫瘤新生血管，對腫瘤血管的選擇性強，對其他組織器官的影響很小，可以避免傳統(tǒng)細胞毒性藥物的一些嚴重不良反應(yīng)。

至今尚未見報導該藥物或其鹽的適合于胃腸外給藥的制劑。胃腸外給藥途徑包括皮下注射、肌肉注射、靜脈內(nèi)注射等。對于大多數(shù)藥物而言，胃腸外給藥途徑在一些情況下比口服給藥能提供更多好處。胃腸外給藥通常比口服給藥能在更短時間內(nèi)獲得治療有效的藥物血漿濃度。胃腸外給藥因為消除了由于代謝、結(jié)合食物和其他原因引起的胃腸道損失，因此使得具有預(yù)測性更好的血藥濃度。胃腸外給藥常常允許更少的劑量。此外，對于重癥監(jiān)護患者的治療是更加有利的。

然而，在研究該類藥物制劑中面臨許多問題，例如制劑的長期穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)的控制，制劑的吸濕性以及產(chǎn)品的外觀等。這些問題是由多種因素決定的，例如許多因素影響藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性，包括活性成分的化學反應(yīng)性，活性和非活性成分之間的潛在相互作用，制備過程，藥劑形式，容器系統(tǒng)，以及貯藏、操作時的環(huán)境條件和制備與使用之間的時間等。

因此，需要提供穩(wěn)定性好，雜質(zhì)少，吸濕性低，制劑外觀良好的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑或其藥學可接受的鹽的胃腸外給藥制劑。該制劑允許包含的活性成分長期保存，有關(guān)物質(zhì)少，吸濕性低，外觀良好，能簡化貯藏和運輸條件等。

本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的胃腸外給藥制劑在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的再一個目的是提供本發(fā)明的胃腸外給藥制劑的制備方法。

上述發(fā)明目的，通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)。

本發(fā)明提供胃腸外給藥制劑，該制劑包含(a)4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑或其藥學可接受的鹽；和(b)甘露醇。

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的制劑中使用山梨醇代替甘露醇則獲得的制劑凍干困難，制劑外觀形態(tài)差，吸濕性高。

在一些實施方案中，以重量計，甘露醇的量占所述制劑干重的約65%-約95%。在另一些優(yōu)選的實施方案中，以重量計，甘露醇的量占所述制劑干重的約75%-約95%。在另一些優(yōu)選的實施方案中，以重量計，甘露醇的量占所述制劑干重的約80%-約90%。

在一些實施方案中，在本發(fā)明的胃腸外給藥制劑中，除4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑或其藥學可接受的鹽和甘露醇外，還包含胃腸外可接受的緩沖劑。