[發明專利]一類2,5-二氮雜雙環庚烷類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201410014704.4
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN103755710A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 沈悅海;崔本強
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及一類新型2,5-二氮雜雙環庚烷類化合物，具體是指(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，此類化合物可作為合成中間體，應用于藥物、材料、農用化學品、精細化學品、日用化學品等領域。

背景技術

2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷（2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane,?DABCH）及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體。例如，專利WO?2011/054922公布了一類含有DABCH結構片段的抗風濕性關節炎藥物，專利WO?2010/011912和WO?2009/111680公布了一類含有DABCH結構片段的陽離子通道TRPV4拮抗劑，專利WO?2009/137503公布了一類含有DABCH結構片段的組蛋白去乙?；敢种苿瑢＠鸚O?2009/063364公布了一類含有DABCH結構片段的緊張肽受體抑制劑，專利CN?2010/102167700和CN?2010/102167702公布了一類含有三氟甲基取代的DABCH衍生物及其制備方法。文獻報道中，DABCH及其衍生物在抗生素?^[1-4]、降血壓藥?^[3,?5]、止痛藥?^[6]?等藥物化學研究領域，以及在不對稱催化?^[7,8]?等方面也有廣泛的應用。

DABCH有兩個對映異構體，即(1S,4S)-和(1R,4R)-異構體，均從易得的天然氨基酸L-羥脯氨酸（反式-4-羥基-L-脯氨酸，(2S,4R)-4-羥基脯氨酸，1）出發制備。其中，(1S,4S)-異構體的制備較為便捷，而(1R,4R)-異構體的制備較為繁瑣，需要對L-羥脯酸的2位和4位兩個手性中心進行構型翻轉。專利CN?2010/102167700對(1R,4R)-DABCH的現有合成方法?^[2,7]?進行了總結，首先利用內酯化反應翻轉2位構型，再經親核取代反應翻轉4位構型，最后經還原、磺酸酯化和胺基化關環反應獲得(1R,4R)-DABCH結構（見以下反應結構式）。然而，這一合成方法的路線較長，共需9步反應，導致(1R,4R)-DABCH及其衍生物較難獲得，限制了在化學合成和藥物研究中的應用。

基于我們的前期研究，本發明的目的是提供一種從L-羥脯氨酸衍生物(2S,4R)-1-取代-4-胺基-L-脯氨酸?^[8,9]?出發制得的新型化合物，即(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷。以其為合成中間體，能夠以更短的路線合成(1R,4R)-DABCH及其衍生物。

參考文獻

[1]?????Rosen,?T.,?Chu,?D.?T.?W.,?Lico,?I.?M.,?Fernandes,?P.?B.,?Marsh,?K.,?Shen,?L.,?Cepa,?V.?G.,?Pernet,?A.?G.?Design,?synthesis,?and?properties?of?(4S)-7-(4-amino-2-substituted-pyrrolidin-l-?yl)quinolone-3-carboxylic?acids.?J.?Med.?Chem.?1988,?31,?1598-1611.

[2]?????Bouzard,?D.,?Di?Cesare,?P.,?Essiz,?M.,?Jacquet,?J.?P.,?Kiechel,?J.?R.,?Remuzon,?P.,?Weber,?A.,?Oki,?T.,?Masuyoshi,?M.,?Kessler,?R.?E.,?Fung-Tomc,?J.,?Desiderio,?J.?Fluoronaphthyridines?and?quinolones?as?antibacterial?agents.?2.?Synthesis?and?structure-activity?relationships?of?new?1-tert-butyl?7-substituted?derivatives.?J.?Med.?Chem.?1990,?33,?1344-1352.