[發明專利]一種噻吩并吡啶類化合物及其抗血小板聚集活性

無效

• 申請號: 201410014382.3
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN103694252A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 陳國華;肖芳芳
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/496;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及噻吩并吡啶類化合物的抗血小板聚集活性以及在心腦血管疾病的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術：

心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，全世界每年死于心腦血管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手！心腦血管疾病具有“發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高，并發癥多”即“四高一多”的特點，目前，我國心腦血管疾病患者已經超過2.7億人！我國每年死于心腦血管疾病近300萬人，占我國每年總死亡病因的51％。因此預防和治療心腦血管疾病藥物的開發成為近年來關注和研究的重點。

在心腦血管疾病中，血小板的激活和聚集起了核心作用，因而研究抑制血小板激活與聚集成為研究熱點。在正常的血管中，血小板處于靜息狀態，當血管壁受損暴露血管內皮下的基質，血小板就會通過其表面的膜蛋白GPIb和vWF因子結合而粘附于內皮下的膠原組織，并且通過其表面的膠原受體GP?I?a/IIa和GPV?I直接與膠原結合，從而牢固的粘附于內皮下膠原組織從而發生一系列反應，如花生四烯酸(AA)代謝，產生血栓烷A2(TXA2)和釋放細胞內顆粒內容物ADP，最終導致血小板GPIIb/IIIa復合物的構型改變，形成粘附分子受體，其與纖維蛋白原的結合而使血小板之間相互粘附、聚集，在血管破損處形成早期的止血血栓。同時通過血小板的釋放產物，可以進一步引起血管收縮，刺激白細胞，損傷內皮細胞，促進血液凝固，導致血栓形成。ADP是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病等的重要手段。

氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，是一種新型、高效、安全的抗凝血藥。它最先由法國的賽諾菲公司公開在專利中，并與1986年研制開發成功。1998年3月首先在美國上市，隨后進入歐洲、加拿大、澳大利亞以及新加坡等多國市場，國內外需求量逐年上升。是目前臨床上最常使用的抗血小板藥物之一，年銷售額達70億美元。氯吡格雷是不可逆的P2Y12受體阻斷劑，具有很強的抗血小板聚集活性，此外，該類藥物還可抑制ADP介導的a顆粒的釋放，長久有效阻止內皮損傷部位的血栓形成。與其它抗血小板藥物相比，具有療效好、費用低、不良反應小等優點，但也存在不可忽視的缺點，如：起效慢、血小板抑制作用的個體差異大、對血小板的不可逆作用等，而且還存在血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒綜合癥。因此，在原來的基礎上再進行改造，尋找更加安全、有效的該類藥物已成為抗血小板藥物研究的熱點。本研究參照氯吡格雷及其同系列的藥物結構，同時考慮ADP受體拮抗劑的構效關系，設計了一系列噻吩并吡啶化合物，并進行了抗血小板聚集性的測定，期望活得效果更佳的新化合物。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種新的噻吩并吡啶類化合物，其抗血小板聚集作用可用于治療血栓引起的心腦血管疾病，可制成新的抗血栓藥物。

本發明的另一個目的在于公開了其藥學上可接受的藥用鹽。

本發明再一個目的在于提供一種新的噻吩并吡啶類化合物及其藥用鹽的制備方法。

本發明還有一個目的在于公開該噻吩并吡啶類化合物的抗血小板聚集活性和其在由血栓引起的心腦血管疾病的應用。

本發明涉及如式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽：

m為0-3；

其中X代表N、O或S；

R₁代表氫、取代或未取代苯基、-COR₄、C₁-C₈烴基，該烴基可以被以下任意一個或多個基團取代：C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵素取代的烷氧基、鹵素、羥基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元雜環(雜原子可以同時或分別為硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基、無取代或單取代或雙取代的氨基；

上述R₄代表氫、C₁-C₇的烷烴、C₁-C₇鹵素取代的烷氧基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇鹵素取代的烷氧基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元雜環(雜原子可以同時或分別為硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基；