[發明專利]一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410012261.5
• 申請日: 2014-01-10
• 公開（公告）號: CN103724321A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 張金超;張志磊;王書香;李勝輝;周國強
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 蘇艷肅

技術領域：

本發明涉及化合物及其合成方法和用途，具體的說是一氧化氮和硫化氫供體型苯酞衍生物及其制備方法和用途。

背景技術：

癌癥(即惡性腫瘤)已成為當今世界上死亡率最高的常見多發病之一。據世界衛生組織(WHO)最新報告稱：“全球癌癥患者在上世紀最后30年里翻了一番，估計癌癥患者人數在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關注的焦點。然而，現有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點，因此，深入系統研究高效低毒且與現有抗腫瘤藥物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。

苯酞類化合物存在于多種天然產物中，是多種藥物當中的有效成分之一。該類化合物具有抗炎，抗氧化，抗癌等多種藥物活性，例如有報道稱丁烯基苯酞、丁基苯酞可以治療或者預防癌癥[1.Yoshikawa,K.,N.Kokudo,et?al.(2010).″Novel?Phthalide?Compounds?from?Sparassis?crispa(Hanabiratake),Hanabiratakelide?A-C,Exhibiting?Anti-cancer?Related?Activity.″Biological?and?Pharmaceutical?Bulletin,33(8):1355-1359;2.Kan,W.L.T.,C.H.Cho,et?al.(2008).″Study?of?the?anti-proliferative?effects?and?synergy?of?phthalides?from?Angelica?sinensis?on?colon?cancer?cells.″Journal?of?Ethnopharmacology,120(1):36-43;3.Zheng,G.Q.,P.M.Kenney,et?al.(1993).″Chemoprevention?of?benzo[a]pyrene-induced?forestomach?cancer?in?mice?by?natural?phthalides?from?celery?seed?oil.″Nutrition?and?Cancer,19(1):77-86.]。但是其抗癌活性較低。

一氧化氮是人體內一種重要的氣體信使分子，廣泛存在于人體各種組織和細胞內。它具有多種生理活性，可以調控包括血管舒張、呼吸作用、細胞遷移、免疫反應及細胞凋亡等在內的眾多重要生理學反應[Habib,S.and?A.Ali(2011).″Biochemistry?of?nitric?oxide.″Indian?Journal?of?Clinical?Biochemistry,26(1):3-17.]。尤其是一氧化氮在抗癌方面，可以降低腫瘤耐藥性和抑制腫瘤轉移，促進腫瘤細胞凋亡[Huerta,S.,S.Chilka,et?al.(2008).″Nitric?oxide?donors:Novel?cancer?therapeutics(Review).″International?Journal?of?Oncology33(5):909-927.]。通過在傳統非甾體抗炎藥的基礎上修飾一氧化氮供體大大提高了對癌癥的治療效果。

硫化氫是人體內的另一種重要氣體信使分子，可以參與調控人體多種生理反應。硫化氫修飾的非甾體抗炎藥能夠提高母體抗炎、抗癌效果[Caliendo,G.,G.Cirino,et?al.(2010).″Synthesis?and?biological?effects?of?hydrogen?sulfide(H2S):development?of?H₂S-releasing?drugs?as?pharmaceuticals.″Journal?of?Medicinal?Chemistry,53(17):6275-6286]。