[發明專利]一種用于膿毒癥治療的T-肽免疫調節劑

有效

• 申請號: 201410011963.1
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN103961685A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 姚詠明;高玉雷;祝筱梅;韓蘇
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61P29/00;A61P37/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及T-肽及其應用，更具體地，涉及T-肽在制備治療膿毒癥藥物中應用，所述T-肽通過抑制調節性T細胞負向免疫調控、緩解細胞免疫抑制機制，增加膿毒癥機體的生存率和改善膿毒癥癥狀。

背景技術

膿毒癥(sepsis)是由感染誘發的全身性炎癥反應綜合征。膿毒癥并非單純的失控性炎癥反應，同時還存在著嚴重的、逐漸加重的免疫抑制，且以細胞免疫抑制最為突出。具體表現為不能清除病原體，容易造成二次感染以及潛伏病毒的復活等，甚至會在膿毒癥患者痊愈后的一段時期存在，引起出院后生活質量的下降以及死亡率的增加[Winters BD，Eberlein M，Leung J，et al.Long-term mortality and quality of life in sepsis：a systematic review.Crit Care Med，2010，38(5)：1276-1283]。大多數膿毒癥患者能夠幸存于過度的炎癥反應，而最終死于院內感染、條件致病菌感染、體內潛伏病毒的復活和多器官衰竭等[Hotchkiss RS，Coopersmith CM，McDunn JE，et al.Tilting toward immunosuppression：Nat Med，2009，15(4)：496-497；Limaye AP，Kirby KA，Rubenfeld GD，et al.Cytomegalovirus rea ctivation in critically ill immunocompetent patients.JAMA，2008，300(4)：413-422]。分析膿毒癥患者死亡后脾臟病理改變發現，病程越長，B淋巴細胞和效應性T細胞丟失越多；嚴重膿毒癥患者，效應性T細胞針對特異性抗原，表現為無反應性，即不能增殖和分泌相應的細胞因子。Heidecke等[Heidecke CD，Hensler T，Weighardt H，et al.Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection.Am J Surg，1999，178(4)：288-292]通過對嚴重膿毒癥患者的研究發現，患者不僅輔助性T細胞(Th)1類反應降低，同時Th2類反應也未見增加，并且與病死率密切相關。通過對膿毒癥患者的血液樣本檢測發現，淋巴細胞存在著明顯的凋亡，19例膿毒癥患者中有15例淋巴細胞數的絕對值低于正常值下線[Hotchkiss RS，Swanson PE，Freeman BD，et al.Apoptotic cell death in pat ients with sepsis，shock，and multiple organ dysfunction.Crit Care Med，1999，27(7)：1230-1251]；膿毒癥誘導的免疫抑制是造成高死亡率和嚴重并發癥的根源[Boomer JS，To K，Chang KC，et al.Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple orga n failure.JAMA，2011，306(23)：2594-2605]。減少效應性T細胞凋亡、促進效應性T細胞增殖以及升高干擾素(IFN)-γ等促炎細胞因子水平可明顯改善膿毒癥動物的生存率[Muen zer JT，Davis CG，Chang K，et al.Characterization and modulation of the immunos uppressive phase of sepsis.Infect Immun，2010，78(4)：1582-1592]。促炎性和抗炎性反應的水平，均與膿毒癥的嚴重性相關，白細胞介素(IL)-10水平可以預測膿毒癥患者預后，調節IL-10表達水平可影響動物預后，但完全消除IL-10則加重器官損害并增加死亡率[Kalech man Y，Gafter U，Gal R，et al.Anti-IL-10therapeutic strategy using the immunomodula tor AS101 in protecting mice from sepsis-induced death：dependence on timing of immuno modulating intervention.J Immunol，2002，169(1)：384-392]。因此，針對炎癥反應亢進的抗炎治療與針對免疫抑制的免疫調節治療并舉可作為膿毒癥治療的合理方案[姚詠明，黃立鋒，林洪遠.進一步提高對膿毒癥免疫機制及調理策略的認識.創傷外科雜志，2007，9(1)：4-7]。