[發明專利]氘代的丙型肝炎病毒抑制劑

有效

• 申請號: 201410009372.0
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN104774194B
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: 吉民;宗璽;李銳
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07C271/22;C07C269/04;A61K31/4178;A61P1/16;A61P31/14
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及氘代的丙型肝炎病毒抑制劑、其制備方法、含有該抑制劑的藥物組合物、該抑制劑及其藥物組合物在制備治療丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。

背景技術

Daclatasvir是由百時美施貴寶公司開發的一種用于潛在治療丙型肝炎的新藥，其通過抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A來發揮作用，目前處于注冊前的狀態。Daclatasvir對HCV的多種基因類型都達到了皮摩爾的抑制活性，其中以對1a，1b和4a的抑制活性最優。在針對慢性病毒型丙型肝炎患者的Daclatasvir臨床I期研究中，針對基因1b型HCV，單一的100mg劑量可以在24h達到3.3log10的病毒減少量。

然而，本領域仍需要開發對丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好藥效學性能的化合物。

發明內容

本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D是氘，

所述式I化合物是丙型肝炎病毒蛋白NS5A抑制劑daclatasvir的一種代表性的氘代化合物。

所述的“藥學上可接受的鹽”指保留了特定化合物的游離酸和堿的生物學效力而沒有生物學不良作用的鹽。本發明藥學上可接受的鹽的例子包括使式I化合物與有機酸或無機酸反應制備的那些鹽，包括但不限于硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、偏磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽。

在一個優選實施方式中，藥學上可接受的鹽是二鹽酸鹽。

本發明另一方面提供式I化合物的制備方法，包括：在堿和縮合劑的存在下，式5化合物和式6化合物經縮合反應制得式I化合物，

其中所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺（DIPEA）。

其中所述縮合劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）或N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）。

其中式6化合物可按照現有文獻公開的方法制備得到，例如CN101558059A。

本發明再一方面提供式5化合物，

本發明再一方面提供式5化合物用于制備式I化合物的用途。

本發明再一方面提供式5化合物的制備方法，包括：在堿存在下，式3化合物與式4化合物（即L-纈氨酸）反應生成式5化合物，所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸鉀或三乙胺中的一種或多種。

其中式3化合物的制備方法包括：在堿存在下，式1化合物與式2化合物進行取代反應，生成式3化合物，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。

其中式1化合物和式2化合物可通過市售購買獲得。

本發明又一方面提供式I化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）在堿存在下，式3化合物與式4化合物（即L-纈氨酸）反應生成式5化合物；

（2）在堿和縮合劑的存在下，式5化合物和式6化合物經縮合反應制得式I化合物。

其中步驟（1）中的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸鉀或三乙胺中的一種或多種。

其中步驟（2）中的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺（DIPEA）。

其中步驟（2）中的縮合劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）或N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）。

本發明另一方面提供一種藥物組合物，其含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。載體是“可接受的”意思是，其與制劑的其他成分相容，以及在藥學上可接受的載體情況下，藥物中所使用的量對其接受者是無害的。

可用于本發明藥物組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限于任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。