[發明專利]N?（5?芐基噻唑?2?基）苯甲酰胺及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201410009342.X
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN104771397B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發明（設計）人: 胡艾希;伍智林;申坤;彭俊梅;劉艾琳;連雯雯
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P31/16;C07D277/46
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技術領域

本發明涉及化合物的新應用，具體是N-（5-芐基噻唑-2-基）苯甲酰胺在制備神經氨酸酶抑制劑中的應用。

背景技術

流感病毒表面有兩種糖蛋白：血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）。由于NA在流感病毒的變異過程中具有相對保守性，使其成為設計、合成抗流感藥物非常好的靶標。NA是一種蘑菇云狀的包膜糖蛋白，由453～466個氨基酸組成，其結構分頭部和頸部，頭部含酶，具抗原性，頸部有疏水區，使之易于插入雙層脂質膜中。NA可催化裂解宿主細胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基神經氨酸酶，釋放出成熟的流感病毒體，并阻止新病毒體的聚集。此外，NA通過改變表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增強毒性，促進病毒從受感染的宿主細胞中釋放，引起或加重流感癥狀。因此，NA抑制劑可通過抑制NA活性來抑制流感病毒復制和毒性。

人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人類疾病。流感病毒一般可分為A型、B型和C型，其中A型即通常所說的禽流感，對人及多種動物有致病力。A型流感病毒的抗原變異性最強，常根據HA和NA抗原性的不同將其分為16個HA亞型（H₁～H₁₆）和9個NA亞型（N₁～N₉）。至今發現能直接感染人的禽流感病毒亞型有：H₅N₁、H₇N₁、H₇N₂、H₇N₃、H₇N₇、H₉N₂和H₇N₉亞型。其中，高致病性H₅N₁亞型于1997年在香港首次發現能直接感染人類，自2003年7月以來，該病情呈現前所未有的暴發，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個國家和地區，造成數百人感染及死亡，直接經濟損失高達100億美元。2003年3月，荷蘭發生H₇N₇型禽流感并波及整個歐洲，人類感染者達83例，不僅造成了人類的傷亡，同時重創了家禽養殖業。2009年3月底，墨西哥暴發人感染H₁N₁型豬流感疫情并擴散到世界各地，據世界衛生組織于2010年2月26日發布的甲型H₁N₁流感全球情況報告，至少有213個國家和地區的16226例病人死于這場大流感。經過基因序列分析，H₁N₁型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨一種豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國首次發現人感染H₇N₉禽流感病例，截止2013年12月26日，世界衛生組織公布的H₇N₉禽流感確診148人，死亡43人。

神經氨酸酶（NA）抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經氨酸酶（NA）抑制劑有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應用廣泛。但研究已發現一些病毒株對Oseltamivir產生了耐藥性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒藥。中國專利描述了噻嗪類和魚藤環丙酰胺作為抗流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用：（1）4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1,3-噻嗪鹽的制備方法與醫藥用途，ZL200910043678.7，2010.8.18授權；（2）4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制備方法與應用，ZL201010225483.7，2012.3.14授權；（3）4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作為制備神經氨酸酶抑制劑的應用，ZL201110077574.5，2013.2.27授權；（4）魚藤環丙酰胺及其制備方法與應用，ZL201110226848.2，2013.3.20授權。

發明內容

本發明的目的在于提供化學結構式I所示的N-（5-芐基噻唑-2-基）苯甲酰胺或其鹽在制備神經氨酸酶抑制劑中的應用：