[發明專利]含有SGLT2抑制劑和B族維生素的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201410006739.3
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103721261A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 徐希平;陳光亮;張磊;王存芳
• 申請（專利權）人: 深圳奧薩醫藥有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P17/02;A61P13/12
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技術領域

本發明涉及一種含有鈉-葡萄糖2型轉運體（sodium?glucose?co-transporter2，SGLT2）抑制劑和B族維生素的藥物組合物，屬于藥學領域。

背景技術

糖尿病是一種常見的內分泌代謝性疾病，其特點是慢性高血糖伴隨因胰島素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。據流行病學調查，我國糖尿病患病率高達9.7%，估算全國成年糖尿病患者總數達9240萬人【Yang?W,et?al.Prevalence?of?diabetes?among?men?and?women?in?China.N?Engl?J?Med.2010；362：1090-1101】。另外，根據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，2010年全球糖尿病患者達2.85億，預計到2030年全球將有近5億人患糖尿病。因此，糖尿病已是一個嚴重的公共衛生問題，需要從臨床醫學、預防醫學的不同角度探索解決的方法。

糖尿病隨病程進展常發生血管并發癥，包括大血管病變和微血管病變，導致心、腦、腎、眼等器官的慢性進行性損害，糖尿病的危害主要來自這些并發癥，也是醫療費用增加的主要原因。據中華醫學會糖尿病分會的報道，我國糖尿病血管并發癥的患病率為：高血壓31.9%、腦血管病12.2%、心血管病15.9%、下肢血管病5.0%、腎臟病（腎微血管病變）33.6%、視網膜病變24.3%，總患病率73.2%【中華醫學會糖尿病分會慢性并發癥調查組.全國住院糖尿病患者慢性并發癥及其相關危險因素10年回顧性調查分析.中國糖尿病雜志，2003；11：232-237】。

根據我國糖尿病防治指南（2010年），糖尿病的治療目標是使血糖達到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發癥，降低病死率。治療2型糖尿病的常用藥物包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑等,而SGLT2抑制劑則為糖尿病患者提供一種全新的降糖途徑：血液葡萄糖經過腎臟時可被腎小球過濾及腎小管再吸收，而再吸收過程是在腎小管上皮細胞的刷狀緣膜中進行，由SGLT沿鈉梯度轉運葡萄糖。目前至少有三種理化特性不同的SGLT亞型,其中SGLT2僅表達于腎臟，SGLT1還表達于腸、骨骼及心肌等組織，SGLT3不具有轉運功能。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于10mmol/L時飽和，超出則導致糖尿。抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而產生降血糖作用，并導致糖尿【Idris?I，et?al.Sodium-glucose?co-transporter-2inhibitions：an?emerging?new?class?of?oral?antidiabetic?drug.Diabetes?ObesMetab，2009,11:79-88】。

SGLT2抑制劑包括達格列凈(dapagliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)、舍格列凈(sergliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、阿格列凈(atigliflozin)等,其中達格列凈是第1個獲批準并已在歐洲上市的SGLT2抑制劑，其糖尿病治療效果已得到臨床研究的初步證實【Bailey?CJ，et?a1.Effect?of?dapagliflozin?in?patients?with?type2diabetes?who?have?inadequate?glycaemic?control?with?metformin：a?randomised，double-blind，placebo-controlled?trial.Lancet，2010，375：2223-2233】。據報道，SGLT2抑制劑具有降低體重、很少引起低血糖、治療作用不依賴胰島素的存在等優點。但是，SGLT2抑制劑也存在一些“先天”的不足：與傳統降糖藥物相比，SGLT2抑制劑在預防或延緩糖尿病并發癥方面沒有循證醫學的證據，它導致長期糖尿狀態是否對腎臟產生不利影響（如泌尿系統感染、腎功能損害或腎病加重），仍有待考察。