[發明專利]一種用液相色譜法分離測定馬來酸阿塞那平有關物質的方法

無效

• 申請號: 201410005829.0
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103760258A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 羅祖良;方燦良;劉秋葉
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/60;G01N30/34
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發明屬于分析化學領域，具體涉及液相色譜法分離測定馬來酸阿塞那平及其有關物質的方法。

背景技術

馬來酸阿塞那平用于急性狂躁癥或伴有/不伴有精神病癥的I型雙向情感障礙。阿塞那平由默克公司與歐加農生物技術公司共同開發,是通過對四環類抗抑郁藥米安色林(mianserin)進行結構改造而發現的新型非典型抗精神病藥。其為外消旋混合物，對52HT2和D2受體具有雙重拮抗作用。馬來酸阿塞那平化學名為(3aRS,?12bRS)-5-Chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1Hdibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole(2Z)-2-butenedioate(1:1)，分子式為C₂₁H₂₀ClNO₅。馬來酸阿塞那平結構式為：

在合成該化合物的過程中，有幾步重要的中間體可能會由于去除不完全而影響藥物的純度和質量，這幾個中間體即藥物質量控制中的有關物質，對于馬來酸阿塞那平的合成主要控制的有關物質有2個，分別是中間體1（11-Chloro-2-methyl-2,3-dihydro-8-oxa-2-aza-dibenzo[e,h]azulen-1-one）、中間體2（11-Chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-8-oxa-2-aza-dibenzo[e,h]azulen-1-one），結構式分別為：

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?????中間體1????????????????????????中間體2

對于合成馬來酸阿塞那平中引入的有關物質，在原料藥中是需要進行質量控制的，因此，實現馬來酸阿塞那平及其有關物質的分離，在馬來酸阿塞那平合成過程的質量控制方面具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分析馬來酸阿塞那平的純度以及分離其有關物質的方法，從而實現馬來酸阿塞那平與其有關物質的分離和測定，從而保證馬來酸阿塞那平的純度，實現其終產品原料藥的質量控制。

本發明所述的用液相色譜法分析馬來酸阿塞那平的純度以及分離其有關物質的方法，是采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的無機鹽緩沖溶液－有機相為流動相。

上述所說的色譜柱以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填料，選自Kromasil-C₈或Alltima-C₈。

上述所說的有機相選自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇，優選為乙腈。

上述所說的方法，其流動相無機鹽緩沖溶液-有機相采用梯度洗脫。

上述所說的方法中，無機鹽緩沖溶液中包含的無機鹽選自磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽，優選為磷酸鹽，具體為磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨。

其中無機鹽緩沖溶液中包含的無機鹽的濃度為0.01～0.1mol/L，優選濃度為0.02mol/L。

本發明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現：

1)?取馬來酸阿塞那平樣品適量，用甲醇或流動相溶解樣品，配制成每1mL含馬來酸阿塞那平0.1～1.5mg的樣品溶液。

2)?設置流動相流速為0.5～1.5mL/min?，流動相流速優選為1.0mL/min，檢測波長為210～250nm，最佳檢測波長為210nm，柱溫箱溫度為20～50℃，柱溫箱溫度最佳為25℃。

3)?取1)的樣品溶液10～50μL，注入液相色譜儀，完成馬來酸阿塞那平與有關物質的分離測定。其中：

高效液相色譜儀的型號，無特別要求，本發明采用的色譜儀為島津：LC-20AT，?CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp

色譜柱：C₈（ES，250×4.6?mm，5μm）

流動相：?A：0.02mol/L磷酸二氫鉀緩沖溶液（稱取磷酸二氫鉀2.72g，加水溶解并定容至1000mL，用稀磷酸調pH值為3.0）；B：乙腈；采用梯度洗脫；

流速：1.0mL/min

檢測波長：210nm

柱溫：25℃

進樣體積：10μL

本發明采用C₈（Kromasil，250×4.6?mm，5μm），能夠有效的分離馬來酸阿塞那平及其有關物質。本發明解決了馬來酸阿塞那平及其有關物質的分離測定問題，從而確保了馬來酸阿塞那平原料藥的質量可控。?

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附圖說明