[發明專利]Hsp90抑制劑在制備腫瘤多藥耐藥性逆轉劑中的應用

無效

• 申請號: 201410004331.2
• 申請日: 2014-01-02
• 公開（公告）號: CN103784437A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 劉忠;王一飛;夏敏;王蕊
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種Hsp90抑制劑在制備腫瘤多藥耐藥性逆轉劑中的應用。

背景技術

多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物，不但對該化療藥物產生抗藥性，而且對那些從未接觸過的，其結構、功能以及作用機制不相關的的其他化療藥物也產生交叉耐藥性。MDR的產生涉及多種機制，是一個復雜的多因素的現象，這些因素包括細胞動力學、藥代動力學和細胞耐藥機制，涉及多條相關或獨立的通路，包括細胞應激的改變，如DNA損傷修復能力增強或是耐受逆境，以及獲得性逃避凋亡機制。

國內外針對多藥耐藥機制進行了廣泛研究以尋求拮抗和/或逆轉腫瘤細胞MDR的多藥耐藥逆轉劑。當今逆轉腫瘤MDR的方法主要是使用化學藥物、天然藥物以及免疫治療和基因治療，它們在理論上可在DNA、RNA和蛋白三個水平阻滯P-gp蛋白的功能發揮。其中，藥物治療是臨床上最廣泛應用的治療方案，目前臨床使用的多藥耐藥逆轉藥物主要包括維拉帕米、奎尼丁、環孢菌素A、潘生丁等等經典藥物，還有GSTs的抑制劑利尿酸和丁硫氨酸亞砜胺、對乙酰氨基酚、硒酸鈉等GSH抑制藥物。然而其效果并不理想，而且高劑量會產生嚴重的毒副作用，亦無法特異性地作用于腫瘤細胞。此外，針對惡性腫瘤中多藥耐藥基因的高表達，可運用反義技術、核酶或新興的RNAi技術，抑制甚至完全封閉有害基因，但基因治療還存在著很多缺陷，比如靶向性的問題、易被DNA酶降解，高濃度的寡核營酸對細胞會產生毒性作用，治療效果的持久性等，都限制了其實際應用價值。找到特異性強而毒性副作用小的MDR逆轉劑具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種Hsp90抑制劑在制備腫瘤多藥耐藥性逆轉劑中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種Hsp90抑制劑在制備腫瘤多藥耐藥性逆轉劑中的應用；

所述的Hsp90抑制劑為四氫吲唑酮；

所述的四氫吲唑酮為具有如下通式的化合物：

其中：

R₁為三氟甲基或甲基；

R₂為羥基或乙酰氧基；

所述的四氫吲唑酮優選為2-(4-羥基環己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（AT-760）或2-(4-乙酰氧環己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）；

所述的Hsp90抑制劑可作為新型的腫瘤化療藥物增敏劑和增效劑，可以提高多藥耐藥性腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，增強抗腫瘤化療藥物的作用效果。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：

（1）本發明發掘了一種Hsp90抑制劑作為腫瘤多藥耐藥性逆轉劑的新用途；

（2）該化合物不僅具有抗腫瘤（見專利ZL200610087495.1）和抗病毒（見專利ZL200710064821.1和ZL201010299617.x）的作用，而且能夠逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性。將其作為新型的腫瘤化療藥物增敏劑和增效劑，可以顯著提高多藥耐藥性腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，增強化療藥物的作用效果，具有良好的應用前景。

附圖說明

圖1是2-(4-羥基環己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（AT-760）和2-(4-乙酰氧環己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）對多藥耐藥性腫瘤細胞K562/ADR的逆轉作用結果圖。

圖2是2-(4-羥基環己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（AT-760）和2-(4-乙酰氧環己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）對K562/ADR細胞內阿霉素積累量的影響結果圖。

具體實施方式

下面結合實施例及附圖對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1

2-(4-羥基環己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吲唑))苯甲酰胺（AT-760）對多藥耐藥性腫瘤細胞K562/ADR的逆轉作用：