[發明專利]HCV 的核苷抑制劑的晶體形式

在審

• 申請號: 201380081254.4
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN105793274A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: J.阿巴內澤-瓦克;曾祥祿;袁遠遠
• 申請（專利權）人: 愛爾蘭詹森科學公司
• 主分類號: C07H19/11
• 分類號: C07H19/11;A61K31/7072;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;彭昶

發明領域

本發明涉及HCV的核苷抑制劑的晶體形式。

發明背景

HCV是一種屬于肝炎病毒屬中的黃病毒科病毒的單鏈正義RNA 病毒。RNA多基因的NS5B區編碼一種RNA依賴的RNA聚合酶 (RdRp)，它是病毒復制所必需的。在最初的急性感染后，因為HCV 在肝細胞中優先復制而不是直接致細胞病變，大部分感染的個體發展 成慢性肝炎。具體地說，缺乏強有力的T淋巴細胞應答和病毒突變的 高傾向，似乎促進高比率的慢性感染。慢性肝炎可能進展成肝纖維化， 導致肝硬化、末期肝病及HCC(肝細胞癌)，使其成為肝移植的主要 原因。存在六種主要的HCV基因型以及50種以上亞型，它們有不同 的地理分布。HCV基因型1是在歐洲和美國的主要基因型。HCV的 廣泛遺傳異質性具有重要的診斷和臨床意義，也許解釋了在疫苗研發 中的困難以及對當前治療的應答的缺乏。

HCV的傳播可以通過與污染的血液或血液制品接觸而發生，例 如輸血或靜脈藥物注射使用后。引入用于血液篩選的診斷試驗已經導 致輸血后HCV發病率的下降趨勢。然而，由于緩慢進展成末期肝病， 現存感染將在幾十年內繼續存在為嚴重的醫療和經濟負擔。

治療可能性已經朝向HCV蛋白酶抑制劑(例如特拉匹韋或波普 瑞韋)和(聚乙二醇化)干擾素-α(IFN-α)/利巴韋林的組合延伸。這種 組合療法在許多患者中具有顯著的副作用并且耐受性差。主要副作用 包括流感樣癥狀、血液學異常、以及神經精神癥狀。因此，對于更有 效、方便并且更好耐受的治療存在著需要。

NS5BRdRp對于單鏈正義HCVRNA基因組的復制是必需的。這 種酶在藥物化學家中引起很大興趣。NS5B的核苷和非核苷抑制劑兩 者都是已知的。核苷抑制劑可以充當鏈終止劑或充當競爭性抑制劑， 或充當這兩者。為了具有活性，核苷抑制劑必須被細胞攝取并在體內 轉化為三磷酸酯。轉化為三磷酸酯通常由細胞激酶介導，這對潛在的 核苷聚合酶抑制劑賦予另外的結構要求。另外，這將作為HCV復制 的抑制劑的核苷類的直接評估限制于能夠原位磷酸化的基于細胞的 測定。

已經進行了若干嘗試以研發作為HCVRdRp抑制劑的核苷類，但 是雖然有少數化合物進入臨床研發，但是沒有一種化合物進行至注 冊。迄今為止，靶向HCV的核苷類已經遇到的問題是毒性、致突變 性、缺乏選擇性、療效差、生物利用度差、次優的給藥方案以及隨后 的高藥丸負擔(pillburden)、以及商品成本。

從WO2010/130726和WO2012/062869已知螺氧雜環丁烷核苷， 具體地是1-(8-羥基-7-(羥基-甲基)-1,6-二氧雜螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2,4- 二酮衍生物，包括CAS-1375074-52-4，以及它們作為HCV抑制劑的 用途。

對于可以克服當前HCV治療的至少一個缺點(例如副作用、有 限的療效、抗性的出現、以及適應性失敗)、或改進持續的病毒應答 的HCV抑制劑存在著需要。

本發明涉及具備有用特性的抑制HCV的尿嘧啶基螺氧雜環丁烷 衍生物，這些有用特性涉及一個或多個以下參數：針對以下基因型1a、 1b、2a、2b、3、4和6的至少之一的抗病毒療效；有利的抗性發展譜； 沒有毒性和遺傳毒性；有利的藥物代謝動力學和藥效動力學；以及易 于配制和給藥。

這種抑制HCV的尿嘧啶基螺氧雜環丁烷衍生物是一種具有化學 式I的化合物

包括其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

現在已經發現具有化學式(I)的化合物可被轉化為結晶形式，該 結晶形式可以有利地用作在抗HCV療法中的活性成分。

無定形形式是一種不存在三維長程有序排列的形式。在無定形形 式中分子相對于另一個分子的位置實質上是無序的，即不存在分子在 晶格結構中的有序排列。無定形材料可以具有令人感興趣的特性，但 產生和穩定這種狀態通常提供了困難，因為該晶態典型地是更穩定的 狀態。處于無定形形式的化合物可以隨著時間的推移或者在外部因素 如環境中的溫度、濕度、痕量結晶材料等的影響下部分或完全轉化為 結晶形式。通常，活性成分的結晶形式在藥物劑型的生產和儲存中是 優選的。