[發明專利]嵌合抗原受體

有效

• 申請號: 201380073452.6
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN105246912B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·阿博特;畢濤·梁;天建·李
• 申請（專利權）人: 細胞基因公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發明提供的是治療性多肽，例如嵌合抗原受體，其能夠引導免疫細胞(例如T淋巴細胞)至靶抗原，并且當抗原與多肽結合時能夠引起T細胞增殖或將展示該抗原的細胞殺死，其中該多肽包含來自T細胞共抑制蛋白(諸如CTLA4或PD?1)的跨膜域。本發明還提供的是表達該多肽的T淋巴細胞及這樣的T淋巴細胞治療疾病(諸如癌癥)的用途。

本申請要求2012年12月20日申請的美國臨時專利申請第61/740,113號和2013年3月13日申請的美國臨時專利申請第61/779,925號的優先權，所述各臨時專利申請通過引用其全部結合到本文中。

1.領域

本文中的公開內容涉及免疫學領域，更準確地說涉及T淋巴細胞或其它免疫細胞的修飾。

2.背景

免疫系統的細胞(例如T淋巴細胞(也稱為T細胞))通過受體或受體復合物識別特定抗原并與其相互作用，在識別此類抗原并與其相互作用時，引起該類細胞的活化。此類受體的一個實例是抗原特異性T淋巴細胞受體復合物(TCR/CD3)，一種八個蛋白質的復合物。T細胞受體(TCR)在T淋巴細胞的表面上表達。具有不變結構的一種組分CD3在TCR被配體占據之后負責細胞內信號傳遞。對抗原-CD3復合物(TCR/CD3)的T淋巴細胞受體識別由主要組織相容性復合體(MHC)的蛋白質呈遞給它的抗原性肽。MHC和肽的復合物在抗原呈遞細胞和其它T淋巴細胞靶標的表面上表達。TCR/CD3復合物的刺激導致T淋巴細胞的活化并隨之發生抗原特異性免疫應答。TCR/CD3復合物在效應功能和免疫系統調節中起重要的作用。

T淋巴細胞需要第二信號—共刺激信號(co-stimulatory signal)才能變成完全活性的。若沒有這樣的信號，T淋巴細胞對結合于TCR的抗原無應答，或者變成無能的(anergic)。這樣的共刺激信號例如由CD28(一種T淋巴細胞蛋白)提供，CD28與產生抗原的細胞(antigen-producing cells)上的CD80和CD86相互作用。ICOS(可誘導共刺激分子(Inducible COStimulator))(另一種T淋巴細胞蛋白)當結合于ICOS配體時提供共刺激信號。CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4)，也稱為CD152，是在輔助T細胞和CD4+T細胞的表面上表達的一種受體，其下調T細胞活性。CTLA4與其關聯配體CD80和CD86的結合導致T細胞活化和增殖降低。PD-1(編程性細胞死亡-1)，也稱為CD279，目前理解為負調節T細胞受體(TCR)信號并且廣泛地負調節免疫應答。

已經通過對單多肽鏈(一般稱為嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor,CAR))的遺傳重組方法降低TCR復合物的必需抗原-結合、信號傳遞和刺激功能。參見例如，Eshhar，美國專利第7,741,465號；Eshhar，美國專利申請公布第2012/0093842號。攜帶此類CAR的T淋巴細胞一般被稱為CAR-T淋巴細胞。CAR經特異性構建以在對CAR所結合的特定抗原應答時刺激T細胞活化和增殖。

3.概述

在一個方面，本文提供的是多肽，例如嵌合抗原受體(參見例如，Eshhar，美國專利第7,741,465號)，其可由免疫系統細胞(例如，T淋巴細胞(T細胞))表達，在這樣的免疫系統細胞中是膜結合的，并且其包含來自在正常情況下將抑制信號傳遞至這樣的免疫系統細胞的免疫系統蛋白質的跨膜域(transmembrane domain)，例如來自CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4或細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4)或PD-1(編程性細胞死亡-1)的跨膜域。