[發(fā)明專(zhuān)利]恩他卡朋在預(yù)防或治療肥胖等代謝綜合征中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380071479.1
• 申請(qǐng)日: 2013-11-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104955451A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃牛;智剛;柴繼杰;彭士明;侯楠楠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京生命科學(xué)研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/277
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/277;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P13/12;A61P1/16
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

通過(guò)給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋((2E)?2?氰基?3?(3,4?二羥基?5?硝基苯基)?N,N?二乙基?2?丙烯酰胺)，英文名稱(chēng)(2E)?2?cyano?3?(3,4?dihydroxy?5?nitrophenyl)?N,N?diethylprop?2?enamide，或其制藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)抑制體重增長(zhǎng)，尤其是和其他第二種用于抑制體重增高藥物聯(lián)用。藥物組合物包括恩他卡朋和其他第二種用于抑制體重增高藥物共同包裝或共同制劑。

發(fā)明人：黃牛、智剛、柴繼杰、彭士明、侯楠楠(中國(guó)北京)

受讓人：北京生命科學(xué)研究所

背景技術(shù)

世界范圍內(nèi)，肥胖癥已經(jīng)成為了人類(lèi)健康的嚴(yán)重威脅。導(dǎo)致肥胖癥，這一慢性疾病的因素包括環(huán)境因素和遺傳因素。最近，人們利用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS，genome-wideassociation studies)方法發(fā)現(xiàn)單一基因FTO(fat mass and obesity)基因與肥胖表型顯著相關(guān)。1-4而且，F(xiàn)TO基因與肥胖的關(guān)系在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型上(FTO基因敲除小鼠，F(xiàn)TO基因過(guò)表達(dá)小鼠和FTO-I367F突變小鼠)得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。5-8具體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)TO基因全身敲除和神經(jīng)細(xì)胞特異敲除的小鼠與野生型相比體重明顯偏低5-6，而FTO基因過(guò)表達(dá)的小鼠則會(huì)導(dǎo)致肥胖8。一個(gè)FTO基因的錯(cuò)義突變(I367F)會(huì)導(dǎo)致FTO蛋白的酶活性降低，從而導(dǎo)致小鼠體重偏低。7FTO基因在機(jī)體內(nèi)多個(gè)組織中都有表達(dá)，特別是下丘腦中控制能量代謝的核團(tuán)9，這一結(jié)果支持了FTO影響機(jī)體能量代謝的觀點(diǎn)。6

FTO蛋白是α-酮戊二酸和亞鐵離子依賴的核酸去甲基化酶。9,10它首選的底物是信使核糖核酸(mRNA)上的N6-meA，這一修飾化的堿基多分布于信使核糖核酸終止密碼子附近，影響著信使核糖核酸的翻譯過(guò)程。11,12然而，目前人們對(duì)于FTO蛋白的作用機(jī)理仍不清楚，特別是FTO蛋白的上游下游作用元件和調(diào)控機(jī)制尚未報(bào)道。所以亟需發(fā)現(xiàn)類(lèi)藥性的FTO小分子抑制劑，利用其來(lái)研究FTO蛋白的功能，和開(kāi)發(fā)全新的治療或預(yù)防肥胖疾病的藥物。

現(xiàn)有的已被批準(zhǔn)可供病人使用的藥物有著明確的安全評(píng)價(jià)，所以人們可以快速評(píng)價(jià)這些藥物對(duì)于感興趣的生物學(xué)靶點(diǎn)是否有新的治療用途。在此，我們通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)已知的美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物——恩他卡朋作為FTO蛋白的抑制劑，并通過(guò)體外酶活實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖動(dòng)物模型檢測(cè)了恩他卡朋的生物學(xué)活性。

發(fā)明內(nèi)容概述

本發(fā)明提供了用于抑制體重增長(zhǎng)的方法和組合物，所述的方法同時(shí)也適用于促進(jìn)體重減輕，降低血清低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、和/或甘油三酯，和/或治療肥胖相關(guān)或代謝類(lèi)疾病，或改善或減輕與肥胖相關(guān)或代謝類(lèi)疾病的病理或嚴(yán)重性或一種肥胖相關(guān)或代謝類(lèi)疾病的癥狀，這些肥胖相關(guān)或代謝類(lèi)疾病選自糖尿病、高血糖癥、糖尿病性腎病、高血脂、冠狀動(dòng)脈心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心血管或腦血管疾病，或肝、腎或甲狀腺疾病。

一方面，本發(fā)明提供了抑制體重增加，促進(jìn)體重減輕，降低血清低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、和/或甘油三酯，或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，英文名稱(chēng)(2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，或其制藥學(xué)上可接受的鹽。