[發明專利]用于治療神經退化疾病和其它疾病的組合治療劑和方法

在審

• 申請號: 201380070968.5
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN105228614A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: T.P.卡斯托爾
• 申請（專利權）人: 阿菲歐斯公司
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李炳愛

相關申請

本申請要求2012年11月28日提交的美國臨時專利申請號61/730,761的權益，其全部內容以引用的方式并入本文中。

關于聯邦支持的聲明

本發明是在包括國家衛生研究院(NationalInstitutesofHealth)批準號1R44AG034760-01A1的聯邦支持下進行。

技術領域

本申請的發明是針對治療神經退化疾病，諸如哈欽森病(HutchinsonDisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、唐氏綜合癥(Down′ssyndrome)以及阿爾茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)；以及病毒潛伏疾病，諸如HIV和皰疹；癌癥，諸如前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤以及腎癌；食管和眼部疾病，諸如青光眼。

背景技術

神經退化疾病，諸如阿爾茨海默氏病、哈欽森氏病(Hutchinson′sDisease)、帕金森氏病、庫魯病(Kuru)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)以及其它海綿狀腦病仍然是主要的健康問題。關于阿爾茨海默氏病、哈欽森氏病以及帕金森氏病，這些疾病傾向于在老年個體中并且隨著疾病發展而自己顯現出來；罹病的個體很少能夠自理。關于癌癥，諸如(但不限于)前列腺癌，苔蘚抑素1(Bryostatin1)通過差異化調節蛋白激酶C(PKC)δ易位并且防止PKCδ介導的腫瘤壞死因子-α釋放來抑制佛波酯(phorbolester)誘導的前列腺癌細胞凋亡。關于病毒潛伏疾病，諸如HIV潛伏，苔蘚抑素-1以及許多PKC激動劑活化細胞轉錄因子，諸如結合HIV-1啟動子并且調控其轉錄活性的NF-kB。在HIV-1潛伏中，病毒啟動子較難接近細胞轉錄因子，因為圍繞病毒啟動子的核組蛋白被脫乙?；?致密的染色質)。因此，HDAC抑制劑可以增加組蛋白的乙?；?松弛的染色質)，并且然后轉錄因子可以容易接近HIV啟動子。關于眼部疾病，諸如(但不限于)青光眼，β淀粉樣蛋白的存在與升高的眼內壓相關。當前存在非常有限的手段來治療這些疾病。

因此，極其需要具有有效的治療劑、協同起作用的組合治療劑、有效的配制方法以及簡單的施用方法(例如，口服制劑)，而無需受過專門訓練的保健提供者。

發明內容

本發明的實施方案是針對用于治療神經退化疾病、癌癥、病毒潛伏以及眼病的單一和組合療法、藥物遞送系統、劑型以及方法。作為本發明的治療對象的神經退化疾病由阿爾茨海默氏病、哈欽森氏病、帕金森氏病、庫魯病、庫賈氏病、唐氏綜合癥以及海綿狀腦病例示。其它疾病包括癌癥，諸如前列腺癌；以及病毒潛伏，諸如HIV和皰疹。針對制品的實施方案包括一種劑型，其包含有效量的苔蘚抑素或類苔蘚抑素(Bryoid)與有效量的視黃素(Retinoid)。如本文所用的術語“劑型”指的是用于施用藥物的工具，諸如(但不限于)膠囊、片劑、丸劑、薄膜、軟膏、乳膏、溶液、懸浮液、氣霧劑、糊劑、滴劑、栓劑、用于復原的粉末、可注射劑、靜脈內溶液，等等。

如本文所用的術語“苔蘚抑素”或“類苔蘚抑素”指的是任何和所有苔蘚抑素以及其衍生物。已經鑒別出二十種苔蘚抑素，并且某些實施例關于作為苔蘚抑素-1的苔蘚抑素。本發明的實施方案關于分子量為約896至898Amu(質量+鈉)并且純度為約50％至晶體成形純度的第一類苔蘚抑素組合物。第一類苔蘚抑素組合物還可以特征在于分子量為約873至875Amu(單同位素質量)并且純度為約50％和晶體成形純度的類苔蘚抑素化合物。第一類苔蘚抑素組合物的測量質量+鈉為897.2Amu并且測量單同位素質量為874.2Amu。以下詳細論述將這種類苔蘚抑素稱作B10。

本發明的實施方案關于分子量為約910至912Amu(質量+鈉)并且純度為約50％至晶體成形純度的第二類苔蘚抑素組合物。第二類苔蘚抑素組合物還可以特征在于分子量為約888至890Amu(單同位素質量)并且純度為約50％和晶體成形純度的類苔蘚抑素化合物。第二類苔蘚抑素組合物的測量質量+鈉為911.5Amu并且測量單同位素質量為888.9Amu。以下詳細論述將這種類苔蘚抑素稱作B12。