[發明專利]急性腎損傷

在審

• 申請號: 201380067553.2
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104871004A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: F·迪特爾勒;H·赫夫林
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端;陶家蓉

技術領域

本發明涉及一種預測和治療急性腎損傷的方法。

背景技術

急性腎損傷(AKI)為心肺轉流術(CPB)的常見的嚴重并發癥。AKI是新的或惡化的腎功能不全，以腎小球濾過率(GFR)相對急劇減少為特征，通常伴隨排尿量的減少(Mehta等人,2007,J?Vasc?Surg.46(5):1085；作者回復1085)。AKI最常發生于任何原因引起的短暫性低血壓發作之后，但也可響應腎毒素或放射造影劑而發生。AKI的臨床表現(clinical?picture)可在5％-7％的全部住院患者中被發現，且在復雜手術的情況下可以更常見。根據定義，AKI發生于多達3％-40％的心肺轉流術(CPB)之后的成人中。在經歷作為心臟手術并發癥的AKI的那些患者中，死亡幾率從相對輕度病例的4倍增加至相對腎衰竭的大于15倍。在1％-5％的病例中需要腎替代療法的嚴重AKI與高達70％的死亡率相關聯。

CPB相關的AKI的發病機制是復雜且多因素的，且包括若干損傷途徑：減少的腎血流量、脈動流的損失、體溫過低、動脈粥樣硬化栓塞和全身性發炎反應。這些損傷機制可能在不同時間以不同強度起作用且很可能起協同作用。在目前的臨床實踐中，通常通過使用各種AKI定義系統，例如RIFLE(風險期、損傷期、衰竭期、喪失期、終末期)或AKIN(急性腎損傷網絡)(Bellomo?2005Intensive?Care?Med.33(3):409-13.電子版2006年12月13日；Bagshaw等人,200823(5):1569-74.電子版2008年2月15日)測定血清肌酐的增加來診斷急性腎損傷(AKI)。然而，由于若干原因，血清肌酐在腎功能急性變化期間是不可靠的指標。首先，血清肌酐濃度可能直至損失了約50％的腎功能時才變化。其次，血清肌酐直至達到穩態時才能準確反映腎功能，而達到穩態可耗時數日。最后，血清肌酐水平受若干非腎因素(例如年齡、性別、人種、血管內容積、肌肉代謝、藥物和營養)影響。所有這些原因造成AKI診斷的顯著延遲且在此時，顯著腎損傷已發生，可能是部分或完全不可逆的(Bagshaw等人,2007,Curr?Opin?Crit?Care.13(6):638-44.)。已基于術前風險因素提出用于預測嚴重AKI的各種臨床演算法，產生腎臟替代理論(RRT)，但用于較低程度腎損傷的早期診斷的客觀測試并不是廣泛可用的。

需要評估生物標記物的臨床效用，這些生物標記物可允許在血清肌酐升高之前可靠地早期預測在CPB期間和之后AKI的發生。鑒別這些生物標記物的能力將有助于在極早時間點對AKI患者的急性腎衰竭進行風險分層并預測其持續時間，并進而提出有效預防或治療策略。

發明內容

當前，尚無在例如心肺轉流術(CPB)的心臟手術之后迅速(0-48小時)診斷術后期間急性腎損傷(AKI)的方式。本發明不僅允許在例如CPB的心臟手術之后早期預測AKI，而且本發明的生物標記物首次可進一步用于對AKI的嚴重性等級進行分類，使得能夠對經預測有發展AKI的風險者施用適當的治療干預。

在一方面中，本發明包括一種評估在心臟手術之后對象中急性腎損傷(AKI)的損傷嚴重度的方法，其包含：

測量在心臟手術后24小時內自該對象獲得的生物樣品中的來自表1和/或表2的一或多種標記物；

基于來自表1的一或多種生物標記物的測量水平產生風險評分，其中若該風險評分超過預定截止值，則確定該對象有發展RIFLE?I/F的風險；和

任選地，若該對象未確定為有發展RIFLE?I/F的風險，則進一步基于選自表2的一或多種生物標記物的測量水平產生風險評分，其中若該風險評分超過預定截止值，則確定該對象有發展RIFLE?R的風險，或若該風險評分低于該預定截止值，則確定該對象無發展AKI的風險。

在一個實施例中，測量來自表1的兩種、三種、四種或四種以上生物標記物，以確定對象是否有發展RIFLE?I/F的風險。在另一個實施例中，測量來自表2的兩種或三種生物標記物以確定該對象是否有發展RIFLE?R的風險。在另一實施例中，測量來自表1和表2的兩種或兩種以上的生物標記物，以確定該對象是否有發展RIFLE?I/F或RIFLE?R的風險或者無發展AKI的風險。

可用于確定對象是否有發展RIFLE?I/F的風險的單一標記物和組合的實施例顯示于表14中。可用于確定對象是否有發展RIFLE?R的風險的組合的實施例顯示于表15中。其他組合的實施例顯示于表3中。