[發(fā)明專利]用于癌癥的組合療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380064673.7
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN104869986A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設計）人: 彼得·提羅什;什洛莫·普萊班
• 申請（專利權(quán)）人: 彼得·提羅什;什洛莫·普萊班
• 主分類號: A61K31/015
• 分類號: A61K31/015;A61K31/045;A61K36/61
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 常雨軒;鄭霞

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及用于治療癌癥的組合療法，特別地涉及松油烯-4-醇和至少一種另外的抗癌治療劑的組合，其中組合療法顯示了增強的抗癌作用。

發(fā)明背景

單萜是植物中存在的主要次生代謝物，已知與抗生物脅迫的植物防御機制有關。單萜由兩個異戊二烯單元組成并且在精油中大量發(fā)現(xiàn)。此外，大量單萜已經(jīng)被認為發(fā)揮強效的抗腫瘤作用，并且在腫瘤模型系統(tǒng)中，一些單萜在預防和治療多種癌癥方面已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果。尤其，兩種天然存在的單萜，紫蘇醇(POH)和檸檬烯(LIM)，目前正在經(jīng)歷臨床試驗以評價其治療效果。

松油烯-4-醇是天然存在的單萜，在許多芳香植物包括互葉白千層(Melaleuca?alternifolia)(茶樹油)、多種桉屬植物(Eucalyptus)和艷山姜(Alpinia?zerumbet)(貝殼姜(shell?ginger))的精油中發(fā)現(xiàn)。松油烯-4-醇被用作抗炎劑和抗氧化劑(例如，Carson?C?F等人,2006.Clinical?Microbiology?Reviews?19(1):50–62)并且已經(jīng)顯示具有抗病毒、抗細菌、抗真菌和殺蟲作用。

松油烯-4-醇也已經(jīng)顯示損害人M14黑色素瘤細胞的生長。其表現(xiàn)出對耐藥物(阿霉素)-細胞系(ADR)更有效，所述細胞系在質(zhì)膜中表達高水平P-糖蛋白，克服對由P-糖蛋白陽性腫瘤細胞發(fā)揮的半胱天冬酶依賴性細胞凋亡的耐受(Calcabrini?A等人,2004.J?Invest?Dermatol?122:349-360)。最近報道顯示，此化合物還展示了對鼠AE17間皮瘤和B16黑色素瘤腫瘤細胞系的顯著抗增殖作用。已經(jīng)證明了，松油烯-4-醇引起主要的壞死性細胞死亡和這些侵襲性腫瘤細胞的細胞周期停滯(Greay?S?J等人，2010.Cancer?Chemother?Pharmacol?65:877:888)。

美國專利申請公布號2002/0141952公開了在用于調(diào)節(jié)哺乳動物黑色素細胞的黑色素含量；調(diào)節(jié)哺乳動物皮膚、毛發(fā)、羊毛或皮毛中的色素沉著；治療或預防多種皮膚和增殖性紊亂的組合物和方法中使用的多種化合物，包括醇、二醇和/或三醇和其類似物，除了許多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其中一種化合物。

美國專利申請公布號2008/0015249公開了用于在哺乳動物中預防和治療軟組織癌癥的含有天然的或合成的植物精油、或其混合物或衍生物(松油烯-4-醇是其中之一)的藥物組合物。

國際專利申請公布號WO?2010/006376公開了用于治療和/或預防癌癥的組合物，包含治療有效量的來自互葉白千層的茶樹油或其衍生物(包含松油烯-4-醇)。還描述了用于治療和/或預防癌癥，尤其用于治療和預防基底細胞癌、鱗狀細胞癌和/或黑色素瘤的方法。

國際專利申請公布號WO?2012/104569公開了用于治療癌癥的類單萜的組合物。在公開的類單萜中有α-松油烯醇、β-松油烯醇、γ-松油烯醇、松油烯-4-醇、薄荷醇、百里酚、香芹酚、香芹醇、紫蘇醇、異蒲勒醇、檸檬烯-10-醇和二氫香芹醇。

癌癥或贅生物(neoplasm)是以細胞的未經(jīng)調(diào)節(jié)的增殖為特征的惡性生長。癌細胞從單細胞增殖并且可以倍增發(fā)展成腫瘤組織。癌細胞可以侵襲附近的組織并且通過血流和淋巴系統(tǒng)擴散至身體其他部分(轉(zhuǎn)移)。取決于特定的類型、位置和發(fā)展的階段，大部分癌癥可以被治療，并且一些可以被治愈。經(jīng)診斷之后，癌癥通常用手術(shù)、化學療法和放射療法的一種或其組合治療。

手術(shù)通常僅對于治療癌癥的早期階段和在移除位于某些部位例如，乳房、結(jié)腸和皮膚中的腫瘤方面是有效的。但是，其不能被用于治療位于外科醫(yī)生難以接近的其他區(qū)域的腫瘤，也不能用于治療散播性腫瘤狀況例如白血病。

放射療法僅對于臨床治療癌癥早期和中期的局限性疾病有效，并且對于具有轉(zhuǎn)移的晚期癌癥是無效的。放射療法通常被應用于受試者身體的含有非正常增殖組織的限定區(qū)域，以便最大化由異常組織吸收的劑量并且最小化由附近的正常組織吸收的劑量。但是，向異常組織選擇性施用治療性放射療法是困難的(如果并非不可能的話)。因此，在整個治療過程中，接近異常組織的正常組織也被暴露于放射療法的潛在損害劑量。