[發明專利]選擇的具有PDE4抑制活性的大環內酯

有效

• 申請號: 201380064602.7
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN104837855B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發明（設計）人: J·L·克倫貝熱;J·德雷耶
• 申請（專利權）人: 巴斯利爾藥物股份公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/7048;A61P11/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 張建,黃革生

本發明涉及一種新穎的大環內酯類化合物、所述化合物作為藥物(特別是用于治療或預防炎性和過敏性疾病)的用途、包含所述化合物的藥用組合物以及其制備方法。本發明特別涉及具有主要通過抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介導的抗炎活性的大環內酯化合物，這樣的活性使得其用于治療和/或預防炎性和過敏性疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風濕性關節炎、特應性皮炎、牛皮癬或炎性腸病或增生性疾病(諸如癌癥)。

環腺苷酸(cAMP)是細胞中的關鍵的第二信使。已知增加的環AMP水平可在各種類型的炎性和免疫細胞中抑制促炎性應答，包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肺上皮細胞。cAMP的細胞內濃度通過腺苷酸環化酶和環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)進行調節。PDE是通過將環核苷酸cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP特異性酶PDE4在炎性和免疫細胞中普遍存在。已經顯示炎性過程涉及PDE4(參見例如利普沃斯(Lipworth?B.J.)，《柳葉刀》(Lancet)(2005)365，第167頁；豪斯萊伊(Houslay?M.D.)等.《今日藥物發現》(Drug?Discovery?Today)(2005)10(22)，第1503頁；哈爾平(Halpin?D.M.G.)《國際慢性阻塞性肺病雜志》(Int.J.COPD)(2008)3(4)，第543頁，或桑茨(Sanz?M.J.)等人.《藥理學和治療學》(Pharmacology&Therapeutics)(2005)106，第269頁)。因此，PDE4的抑制劑可用于治療和/或預防炎性和過敏性疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、銀屑病、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征和多發性硬化癥。PDE4抑制劑還用于治療增生性疾病，諸如人類癌癥(參見例如《癌癥研究》(Cancer?Research)，2007，67，第5248頁)。

文獻中披露了眾多PDE4抑制劑(參見例如奧丁戈(J.O.Odingo)，《治療術專利專家評論》(Expert.Opin.Ther.Patents)，2005，15(7)，773；亨德里克斯(M.Hendrix)，卡盧斯(C.Kallus)，《藥物化學的方法和原則》(Methods?and?Principles?in?Medicinal?Chemistry)(2004)，第22卷(《藥物發現的化學基因組學》(Chemogenomics?in?Drug?Discovery)，243-288(威利-VCH出版社(Wiley-VCH)))。許多已知的PDE4抑制劑顯示出劑量限制性副作用，諸如嘔吐和頭痛。

具有稠合到大環內酯環的11，12-位上的五元內酯環的紅霉素衍生物已披露在例如WO?02/16380、WO?03/004509，WO?03/042228、WO?03/072588、WO?03/024986、US?2004/0038915和WO?2005067919中。文獻WO?02/16380、WO?03/072588、WO?03/024986和US?2004/0038915專門描述了在紅霉素骨架的3位上具有羰基的所謂的酮內酯。WO?03/042228，WO?03/004509和WO?2005/067919披露了具有稠合至11，12-位的11，12內酯環并且在紅霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大環內酯衍生物。

在紅霉素骨架的2，3位上具有雙鍵的紅霉素衍生物(所謂的脫水大環內酯(anhydrolide))已經披露在例如WO?97/42205和US?6720308中。在紅霉素骨架上的3位中具有羥基的化合物被發現為以上提及的各種化合物的合成中的中間體，并且還被披露在例如WO?2004/013153中。3-酰基-衍生物的形成被描述在例如《醫藥化學雜志》(J.Med.Chem)2003，46，2706中。

藥物的口服給予通常被認為是最方便的并且是用于藥物給予的最普及的方式。因此，藥物的口服生物利用率是一個非常重要的藥物藥理學參數。大環內脂的口服生物利用率強烈不同并且經常相當差。

在藥物開發中以及還針對銷售藥物經常遇到的問題是心血管副作用。在許多情況下，這些作用是由于化合物誘導的心電圖(ECG)中QT間隔的延長，其與潛在的致死性心律失?；颉凹舛伺まD型室性心動過速”相關聯。若干抗感染劑(像大環內脂、酮內酯和氟喹諾酮)已經與QT延伸相關聯。