[發(fā)明專利]用肌肉內(nèi)的三嗪類組合物治療球蟲病

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380064038.9
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN104994840A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H.卡倫貝;R.克雷吉西;J.居約內(nèi);H.西利耶
• 申請（專利權(quán)）人: 法國詩華動物保健公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/10;A61K31/53;A61K33/26;A61P33/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;黃希貴

本發(fā)明涉及用于治療非人哺乳動物中的球蟲病的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及用三嗪類化合物，尤其是托曲珠利或泊那珠利治療球蟲病的肌肉內(nèi)組合物和方法。

背景技術(shù)

三嗪類化合物經(jīng)常在獸醫(yī)產(chǎn)業(yè)中用于治療非人哺乳動物免于多種疾病。三嗪類化合物是抑制革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌，以及一些原生動物諸如球蟲的廣譜抗微生物劑。

球蟲病是由球蟲原生動物(例如，艾美球蟲(Eimeria)或等孢球蟲(Isospora))造成的動物腸道的寄生蟲疾病。該疾病通過接觸受感染的糞便或攝取受感染的組織，而從一只動物傳播至另一只動物。腹瀉(其在嚴(yán)重情況下可能變成帶血的)是主要癥狀。年輕動物諸如小豬遭受嚴(yán)重的癥狀，其最終可能導(dǎo)致死亡。

三嗪類化合物諸如托曲珠利和泊那珠利是經(jīng)許可的用于治療和防治球蟲病的藥劑。它們主要通過口服途徑施用給動物。在這點(diǎn)上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪類化合物的水可混溶的溶液。DE19603954提出了用于口服施用的三嗪類化合物顆粒，且DE19824483涉及口服施用的半固體制劑。EP2164496涉及三嗪類化合物-鐵組合產(chǎn)品。將三嗪類化合物作為混懸液口服施用。

在US2010/0179151中已經(jīng)提出通過透皮應(yīng)用對三嗪類化合物的施用。在US2010/0179151中提出的透皮應(yīng)用包含滴涂制劑(spot?on?formulation)，其被施加于皮膚且通過被動經(jīng)皮吸收而被吸收。這樣的施用途徑不允許施用給每只動物的劑量的嚴(yán)格控制。并且，透皮施用也不能與通過注射給予的其它治療(例如，抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素)組合。

WO01/26660和US6,465,460涉及三嗪類化合物的鈉鹽和用于口服或胃腸外施用的組合物。根據(jù)該專利，所述鈉鹽允許使用較低劑量的所述化合物。盡管提及不同的施用途徑，所有實(shí)驗(yàn)部分均局限于靜脈內(nèi)和口服施用。此外，該專利指出，為了維持適當(dāng)?shù)难核剑枰獢?shù)次施用和/或持續(xù)釋放劑量。具體地，該專利提出開始劑量和數(shù)個維持劑量，它們需要在數(shù)天中施用。

盡管對不同途徑(例如，透皮途徑)進(jìn)行了初步研究，口服施用仍然是目前優(yōu)選的，因?yàn)閾?jù)信其提供藥物的最適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特征，特別是在年輕動物中。具體地，盡管口服制劑需要大量操作且不能提供嚴(yán)格的劑量控制，據(jù)信它確保三嗪類化合物的適當(dāng)生物利用度和治療效果。

動物被病因性原生動物感染以后(經(jīng)常在生命的第一周內(nèi))，該疾病的首發(fā)癥狀經(jīng)常在感染后3-5天出現(xiàn)。因此，為了得到動物的最佳保護(hù)，在出生后5天內(nèi)需要抗微生物作用。當(dāng)在出生后3-5天之間口服施用三嗪類化合物諸如托曲珠利時，可以在第5天在血液中達(dá)到活性代謝物托曲珠利-砜(即泊那珠利)的峰值，這提供對抗疾病的保護(hù)。

但是，口服施用存在缺點(diǎn)。實(shí)際上，口服施用妨礙了施用給每只動物的劑量的嚴(yán)格控制。并且，口服施用不能方便地與通過注射給予初生至3天齡小豬的其它治療(例如，抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素)組合，且因此涉及動物的額外處理。

在本領(lǐng)域中尚未克服這樣的缺點(diǎn)，因?yàn)樘娲緩?例如，透皮應(yīng)用)也具有相同的限制。

現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以通過肌肉內(nèi)注射來施用三嗪類化合物，尤其是托曲珠利。令人驚奇地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用三嗪類化合物，尤其是托曲珠利的單次肌肉內(nèi)注射可以實(shí)現(xiàn)完全特征，并且在年輕小豬(初生至3天齡)中的這樣的施用可以提供所需的活性劑的血清濃度和釋放時間進(jìn)程以保護(hù)動物免于原生動物諸如球蟲的感染。具體地，盡管肌肉內(nèi)施用改變托曲珠利本身的藥代動力學(xué)特征，但是現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這樣的施用導(dǎo)致其活性代謝物托曲珠利-砜(即泊那珠利)的優(yōu)化的藥代動力學(xué)特征。本發(fā)明因而允許三嗪類化合物，尤其是托曲珠利的有效施用，甚至在非人動物的生長的非常早期階段。另外，本發(fā)明允許三嗪類化合物與通過注射早期施用的其它藥劑(諸如抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素)組合施用。此外，與常規(guī)的知識相反，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，給1天齡小豬組合肌肉內(nèi)注射三嗪類化合物(尤其是托曲珠利)和鐵復(fù)合物，沒有造成特殊應(yīng)激，且代表用于治療年輕動物的非常有效的方案。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于，用于在非人動物中(特別是在小豬中)治療球蟲病或有關(guān)疾病的，包含三嗪類化合物(優(yōu)選托曲珠利)的組合物，其中通過肌肉內(nèi)注射來施用所述組合物。