[發明專利]螺環異噁唑啉衍生物的合成

有效

• 申請號: 201380060755.4
• 申請日: 2013-11-20
• 公開（公告）號: CN104918944A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: S·D·W·格林伍德;T·L·什圖克
• 申請（專利權）人: 碩騰服務有限責任公司
• 主分類號: C07D491/10
• 分類號: C07D491/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.一種用于制備式(1)化合物的方法，

該方法通過

a)在有機溶劑中，在非水性堿存在下，使式(1a)化合物

其中R^1a、R^1b、及R^1c各自獨立地選自氫、鹵素、或CF₃；X是一種酸加成鹽；以及“*”表示手性中心；

b)與式(2)化合物反應進行，

其中R²是氫、鹵素、或硝基，以及m是整數1、2、3、4、或5，并且其中R²中至少一個是鹵代或硝基，條件是R²中只有一個是硝基。

2.根據權利要求1所述的方法，其中式(2)是式(2a)化合物

3.根據權利要求2所述的方法，其中R^1a、R^1b、及R^1c各自獨立地選自氫、氟、和氯；所述的有機溶劑選自由乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、及甲苯組成的組；以及其中所述的酸加成鹽是苯磺酸。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的式(1a)化合物是式(1a1)化合物

并且其中所述的非水性堿為三乙胺。

5.根據權利要求4所述的方法，其中

a)使等摩爾量的式(1a1)化合物與式(2a)化合物在乙酸異丙酯中反應；

b)移除固體并依序使用水性堿與水沖洗有機物；以及

c)使有機物濃縮。

6.根據權利要求5所述的方法，進一步包括：

a)將醇加入濃縮的有機物中；

b)在攪拌的同時，緩慢地將醇溶液加入水中；以及

c)使所得固體濾出并干燥。

7.根據權利要求5所述的方法，其中使用選自氫氧化物或碳酸鹽的水性堿對所述的濃縮固體沖洗兩次，隨后再用水沖洗兩次。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所述的水性堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化銨。

9.根據權利要求6所述的方法，其中所述醇為甲醇。

10.根據權利要求5所述的方法，進一步包括：

a)將濃縮的有機物加入包含乙酸乙酯、正庚烷、和乙醇的溶液中；

b)將晶種加入所述的溶液中并冷卻；以及

c)使所得固體濾出并干燥。

11.一種用于制備式(3)化合物的方法，

該方法通過在有機溶劑中，在非水性堿存在下，使式(1b1)化合物與式(2)化合物反應進行，

其中R²為氫、鹵素、或硝基，以及m為整數1、2、3、4、或5，并且其中R²中至少一個是鹵代或硝基，條件是R²中只有一個是硝基。

12.根據權利要求11所述的方法，其中所述的式(2)化合物是式(2a)化合物

所述的有機溶劑選自由乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、及甲基叔丁基醚組成的組；并且所述的非水性堿為三乙胺。

13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的有機溶劑為乙酸異丙酯，移除固體，依序使用水性堿及水沖洗有機物，并使有機物濃縮。

14.根據權利要求13所述的方法，其中將所述的濃縮有機物加入甲醇中使其緩慢地與水混合，并使所得固體經過濾分離出并干燥；或將所述的濃縮有機物加入包含乙酸乙酯、正庚烷、及乙醇的溶液中，然后與晶種混合，使之冷卻，并使所得固體經過濾分離出并干燥。

15.一種用于制備式(2a)化合物的方法，

其包含

A)a)將甲磺酰乙酸、乙腈、與三乙胺混合，b)使反應混合物冷卻并添加對-硝基苯氯甲酸酯的乙腈溶液，c)添加水，d)使反應混合物過濾并用乙腈/水(1:3)沖洗，e)使固體干燥并通過在乙酸異丙酯中加熱到約80℃使固體進一步純化，f)使混合物冷卻，過濾并使用叔丁基甲基醚沖洗固體，g)以及使固體干燥；或

B)a)在氮氣下，將甲磺酰乙酸、4-硝基酚、和乙腈混合，b)使反應混合物冷卻，c)分批添加N-(-3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，d)使用水使反應混合物淬火，e)使固體濾出并用水沖洗以及f)使固體干燥。