[發(fā)明專利]肽導(dǎo)向的蛋白敲低

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380058754.6
• 申請(qǐng)日: 2013-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104797603B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉田;范雪萊;金武陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 不列顛哥倫比亞大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;A61K38/16;C07K14/16;C07K14/435;C07K14/47
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

1.肽，其從N端至C端依次包含以下的(c)、(b)和(a)：

(a)分子伴侶介導(dǎo)的自噬靶向信號(hào)結(jié)構(gòu)域，其氨基酸序列為KFERQKILDQRFFE；

(b)選擇性結(jié)合至靶胞漿蛋白的蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其氨基酸序列為KKNRNKLRRQHSY；以及

(c)細(xì)胞膜穿透結(jié)構(gòu)域。

2.肽，其包含：

(a)分子伴侶介導(dǎo)的自噬靶向信號(hào)結(jié)構(gòu)域；

(b)選擇性結(jié)合至靶胞漿蛋白的蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域；以及

(c)細(xì)胞膜穿透結(jié)構(gòu)域；

其中所述自噬靶向信號(hào)結(jié)構(gòu)域與所述蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。

3.如權(quán)利要求1或2所述的肽，其中所述細(xì)胞膜穿透結(jié)構(gòu)域選自：

HIV-1Tat蛋白的蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，GRKKRRQRRRPPQ；

Antp，RQIKWFQNRRMKWKK；

Buforin II，TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK；

人Clock蛋白DNA結(jié)合肽，KRVSRNKSEKKRR；

模型兩親肽，KLALKLALKALKAALKLA；

K-FGF，AAVALLPAVLLALLAP；

Ku70衍生的肽，其選自以下的肽：VPMLKE、VPMLK、PMLKE或PMLK；

朊病毒，小鼠Prpe，MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP；

pVEC，LLIILRRRIRKQAHAHSK；

Pep-I，KETWWETWWTEWSQPKKKRKV；

SynBl，RGGRLSYSRRRFSTSTGR；

轉(zhuǎn)運(yùn)素，GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL；

轉(zhuǎn)運(yùn)素-10，AGYLLGKINLKALAALAKKIL；

CADY，Ac-GLWRALWRLLRSLWRLLWRA-半胱胺；

Pep-7，SDLWEMMMVSLACQY；

HN-l，TSPLNIHNGQKL；

VT5，DPKGDPKGVTVTVTVTVTGKGDPKPD；或，

pISL，RVIRVWFQNKRCKDKK。

4.如權(quán)利要求1或2所述的肽，其中所述肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示。

5.如權(quán)利要求1或2所述的肽，其中所述靶胞漿蛋白是細(xì)胞中的內(nèi)源性蛋白，并且其中所述肽用于降低內(nèi)源性靶蛋白的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平。

6.如權(quán)利要求1或2所述的肽，其中所述靶胞漿蛋白是胞漿蛋白激酶。

7.如權(quán)利要求6所述的肽，其中所述胞漿蛋白激酶為活性形式。

8.如權(quán)利要求7所述的肽，其中所述胞漿蛋白激酶是死亡相關(guān)蛋白激酶1。

9.如權(quán)利要求8所述的肽，其中所述肽用于動(dòng)物的全身施用。

10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的肽在制備用于降低動(dòng)物中內(nèi)源性靶胞漿蛋白的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平以治療所述動(dòng)物的疾病的藥物中的用途，所述內(nèi)源性靶胞漿蛋白是死亡相關(guān)蛋白激酶1。

11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病是神經(jīng)退行性疾病。

12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、帕金森氏病或亨廷頓氏病。

13.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病是脊髓損傷、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、酒精中毒和酒精戒斷。

14.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病是與細(xì)胞死亡有關(guān)的疾病。