[發明專利]促生長素抑制素類似物及其二聚體

有效

• 申請號: 201380057319.1
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104768565A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發明（設計）人: Z·X·董;E·費蘭迪斯
• 申請（專利權）人: 益普生制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

發明領域

本發明涉及新的促生長素抑制素-類似物、其二聚體和使用它們治療各種疾病的方法。

發明背景

天然存在的促生長素抑制素(SSTs)也稱作促生長素釋放抑制因子(SRIFs)，它們在貫穿于體內的許多細胞和器官中具有不同生物作用。它們由正常內分泌、胃腸道、免疫和神經細胞和由一些腫瘤產生(Patel,Y.C.,Frontiers?in?Neuroendocrinology,20(3)：157-198(1999)；Froidevaux等人,Biopolymers,66(3)：161-83(2002))。促生長素抑制素的作用對激素分泌和細胞增殖和存活具有廣泛抑制作用。它們抑制內分泌(例如生長激素、胰島素、胰高血糖素、胃泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽和分泌素)和外分泌(例如胃酸、腸液和胰酶)(Patel,Y.C.,(1999)同上)。促生長素抑制素還抑制正常和腫瘤細胞的增殖(Bousquet等人,Chemotherapy,47(2)：30-39(2001))。

這些實際上均為抑制性的促生長素抑制素的生物作用通過一系列G-蛋白偶聯受體引起，已經表征了其中的5種不同亞型(SSTR1-5)(Reubi等人,Cancer?Res，47：551-558(1987)；Reisine等人,Endocrine?Review,16：427-442(1995)；Patel,Y.C.,(1999)同上)。SSTR1-5對內源性促生長素抑制素配體具有類似的親和力，但在不同組織中具有不同的分布。

最初研發促生長素抑制素類似物是為了控制與神經內分泌腫瘤(NETs)相關的激素綜合征。近年來，累積的數據已經支持了它們作為抗增殖劑的作用，它們能夠穩定具有轉移性神經內分泌惡性腫瘤的患者中的腫瘤生長，包括類癌和胰腺內分泌腫瘤(Strosberg等人,World?J?Gastroenterol,26(24)：2963-2970(2010))。

促生長素抑制素類似物的實例公開在如下文獻中：例如PCT公開號WO?02/10215；WO?2007/144492；WO?2010/037930；WO?99/22735；和WO03/014158。

正如本領域技術人員眾所周知的，SRIF及其類似物用于治療各種疾病和/或病癥。示例性的、但絕非窮盡性的這樣的疾病和/或病癥的清單可以包括：庫欣綜合征(Clark,R.V.等人,Clin.Res.,38:943A(1990))；促性腺素瘤(gonadotropinoma)(Ambrosi,B.等人,Acta?Endocr.(Copenh.),122:569-576(1990))；甲狀旁腺功能亢進(Miller,D.等人,Canad.Med.Ass.J.145:227-228(1991))；佩吉特病(Palmieri,G.M.A.等人,J.of?Bone?and?Mineral?Research,7:S240(1992))；血管活性腸肽瘤(VIPoma)(Koberstein,B.等人,Gastroenterology?28:295-301(1990)；Christensen,C.,Acta?Chir.Scand.,155:541-543(1989))；胰島細胞增生癥和高胰島素癥(hyperinsulinism)(Laron,Z.,Israel?J.Med.ScL,26:1-2(1990))；Wilson,D.C.等人,Med.Sci.,158:31-32(1989))；胃泌素瘤(Bauer,F.E.等人,Europ.J.Pharmacol.,183:55(1990))；卓林格-艾麗遜綜合征(Mozell,E.等人,Surg.Gynec.Obstet.,170:476-484(1990))；涉及AIDS和其它病癥的分泌過多性腹瀉(Cello,J.P.等人,Gastroenterology,98:A163(1990))；升高的胃泌素釋放肽水平(Alhindawi,R.等人,Can.J.Surg.,33:139-142(1990))；與化療相關的腹瀉(Petrelli,N.等人,Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.,10:138(1991))；腸易激綜合征(O’Donnell,L.J.D.等人,Aliment.Pharmacol.Therap.,4:177-181(1990))；胰腺炎(Tulassay,Z.等人,Gastroenterology,98:A238(1990))；局限性回腸炎(Fedorak,R.N.等人,Can.J.Gastroenterology,3:53-57,1989))；系統性硬化病(Soudah,H.等人,Gastroenterology,98:A129(1990))；甲狀腺癌(Modigliani,E.等人,Ann.Endocr.,50:483-488(1989)；銀屑病(Camisa,C.等人,Cleveland?Clinic?J.Med.,57:71-76(1990))；低血壓(Hoeldtke,R.D.等人,Arch.Phys.Med.Rehabil,69:895-898(1988)；Kooner,J.S.等人,Brit.J.Clin.Pharmacol.28:735-736(1989))；驚恐發作(Abelson,J.L.等人,Clin.Psychopharmacol.10:128-132(1990))；硬皮病(Soudah,H.等人,Clin.Res.,Vol.39,p.3O3A(1991))；小腸梗阻(Nott,D.M.等人,Brit.J.Surg.,77:A691(1990))；胃食管反流(Branch,M.S.等人,Gastroenterology,100:A425(1991))；十二指腸胃反流(Hasler,W.等人,Gastroenterology,100:A448(1991))；格雷夫斯病(Chang,T.C.等人,Brit.Med.J.,304:158(1992)；多囊卵巢病(Prelevic,G.M.等人,Metabolism?Clinical?and?Experimental,41:76-79(1992)；上消化道出血(Jenkins,S.A.等人,Gut.33:404-407(1992))；Arrigoni,A.等人,American?Journal?of?Gastroenterology,87:1311(1992))；胰腺假囊腫和腹水(Hartley,J.E.等人,J.Roy.Soc.Med.,85:107-108(1992))；白血病(Santini等人,78:429A(1991))；腦膜瘤(Koper,J.W.等人,J.Clin.Endocr.Metab.,74:543-547(1992))；和癌性惡病質(Bartlett,D.L.等人,Surg.Forum.,42:14-16(1991))。