[發明專利]血管緊張素的口服制劑

在審

• 申請號: 201380054293.5
• 申請日: 2013-09-17
• 公開（公告）號: CN104853749A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發明（設計）人: R·弗蘭克林;W·斯特恩;A·弗賴霍夫
• 申請（專利權）人: 塔瑞克斯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K38/08;A61K47/12;A61K47/48;A61P43/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年9月17日提交的美國臨時專利申請序列No.61/701,972的優先權，本公開的全部內容在此以其整體并入。

背景

經口遞送通常是一種需要的施用途徑，因為其與注射、經鼻施用和其它施用途徑相比更便利且給患者帶來更少的不舒服。然而一般很難經口施用肽，因為肽容易降解。經口施用短肽如血管緊張素傾向于甚至更有問題，因為短肽通常缺乏二級或三級結構并因此更易受胃和腸的蛋白水解酶的影響。這些酶可以快速降解短肽，從而使得其失活之后其可被吸收至血流中。

發明概述

本發明提供了用于有效經口遞送血管緊張素肽的組合物和方法。特別地，本發明提供了保持血管緊張素肽的穩定性并增強其吸收至血流中的各種口服制劑。結果，根據本發明遞送的血管緊張素肽可獲得延長的半衰期和治療有效的生物利用度。

在一方面，本發明提供了經口施用的固體劑型，其包含(a)血管緊張素(1-7)肽，(b)至少一種藥學上可接受的降pH劑，(c)至少一種有效促進血管緊張素(1-7)肽的生物利用度的吸收促進劑，和(d)保護性媒介物。

在一些實施方案中，合適的固體劑型是膠囊劑或片劑。

在一些實施方案中，合適的降pH劑是檸檬酸。在一些實施方案中，檸檬酸存在的量為大于約200mg(如，大于約250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg)。在一些實施方案中，檸檬酸存在的量為大于固體劑型總重的約20％(如，大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％)。

在一些實施方案中，合適的降pH劑是酒石酸。

在一些實施方案中，合適的吸收促進劑是酰基肉堿。在一些實施方案中，酰基肉堿是月桂酰肉堿。在一些實施方案中，月桂酰肉堿存在的量的范圍是約20-200mg(如，范圍為20-150mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-90mg、50-80mg)。在一些實施方案中，月桂酰肉堿存在的量為約20mg,30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg。在一些實施方案中，月桂酰肉堿存在的量范圍為固體劑型總重的約2-20％(如，2-15％、2-10％、2-7.5％、5-20％、5-15％、5-10％、5-7.5％)。在一些實施方案中，月桂酰肉堿存在的量為或大于固體劑型總重的約1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些實施方案中，月桂酰肉堿存在的量為或小于固體劑型總重的約25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％。

在一些實施方案中，合適的保護性媒介物是腸溶包衣。在一些實施方案中，保護性媒介物組成量為或小于固體劑型總重的約25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％。

在一些實施方案中，根據本發明的固體劑型還包含一種或多種賦形劑。在具體的實施方案中，所述一種或多種賦形劑選自填充劑(諸如)、崩解劑(諸如POLYPLASDONE^TM交聯聚維酮)、助流劑(諸如二氧化硅)或潤滑劑(諸如硬脂富馬酸鈉)。

在一些實施方案中，根據本發明的固體劑型還包含卡托普利。