[發(fā)明專(zhuān)利]水溶性的釋放一氧化氮的聚葡糖胺和其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380053757.0
• 申請(qǐng)日: 2013-08-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104755505B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Y·盧;M·舍恩菲施
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北卡羅來(lái)納大學(xué)查珀?duì)栂柗中?/a>
• 主分類(lèi)號(hào): C08B37/00
• 分類(lèi)號(hào): C08B37/00;A61K31/715;A61K31/702
• 代理公司: 永新專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司72002
• 代理人: 劉鴻林,張曉威

政府權(quán)益

本發(fā)明是在政府支持下在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(The National Institutes of Health)授予的EB000708撥款下作出的。政府對(duì)本發(fā)明具有一定的權(quán)利。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請(qǐng)公開(kāi)的主題提供釋放一氧化氮的多糖和寡糖，特別是聚葡糖胺，以及它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)和藥學(xué)應(yīng)用中的用途。更具體地，在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開(kāi)的主題提供釋放一氧化氮的寡糖，所述寡糖以受控和靶向方式釋放一氧化氮，從而延長(zhǎng)一氧化氮的療效和改善一氧化氮到靶細(xì)胞和/或組織的遞送的特異性。

背景技術(shù)

一氧化氮(NO)在生物學(xué)、生理學(xué)和病理生理學(xué)中的多方面作用的發(fā)現(xiàn)(參見(jiàn)Marietta,M.A.等人，BioFactors,2,219-225(1990))使人們尋找能夠受控釋放一氧化氮的一氧化氮供體。參見(jiàn)Keefer,L.K.,Chemtech,28,30-35(1998)。迄今為止，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NO調(diào)控心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的一系列生物過(guò)程。參見(jiàn)Ignarro,L.J.,Nitric Oxide:Biology and Pathobiology；Academic Press:San Diego,2000；以及Ignarro,L.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA.,84,9265-9269(1987)。此外，NO作為血管擴(kuò)張劑的發(fā)現(xiàn)以及其作為抗生素和殺腫瘤因子的確定使得NO成為有吸引力的藥物候選者。參見(jiàn)例如Radomski,M.W.等人，Br.J.Pharmacol.,92,639-646(1987)；Albina,J.E.和Reichner,J.S.；Canc.Metas.Rev.,17,19-53(1998)；Nablo,B.J.等人，J.Am.Chem.Soc.,123,9712-9713(2001)；Cobbs,C.S.等人，Cancer Res.,55,727-730(1995)；Jenkins,D.C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA.,92,4392-4396(1995)；以及Thomsen,L.L.等人，Br.J.Cancer.,72,41-44(1995)。

已經(jīng)報(bào)道幾種一氧化氮供體，其中最著名的為N-二醇二氮烯鎓。通常，N-二醇二氮烯鎓NO供體是通過(guò)胺與NO在升高的壓力下的反應(yīng)合成的小分子，并且已被用于例如在水溶液中自發(fā)地產(chǎn)生NO。參見(jiàn)Hrabie,J.A.和Keefer,L.K.,Chem.Rev.,102,1135-1154(2002)。

探索一氧化氮供體例如殺死腫瘤細(xì)胞的活性的治療策略尚有疑問(wèn)，這部分地因?yàn)楸绢I(lǐng)域已知的一氧化氮遞送系統(tǒng)任意釋放或供給一氧化氮。因此，本領(lǐng)域需要以受控和/或靶向方式釋放或供給一氧化氮的一氧化氮遞送系統(tǒng)，以促進(jìn)NO在生理學(xué)中的功能的改善理解并為NO相關(guān)療法的開(kāi)發(fā)作準(zhǔn)備。

發(fā)明內(nèi)容

在實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及含有共價(jià)結(jié)合的一氧化氮釋放部分(即NO供體)的聚葡糖胺。聚葡糖胺骨架中的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)單元含有式I的結(jié)構(gòu)單元。任選地，所述聚葡糖胺的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)單元還包含式II的結(jié)構(gòu)單元。有利的是，本文所述的聚葡糖胺是水溶性的，并且能夠?qū)O遞送到靶標(biāo)。

在實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及向個(gè)體遞送或釋放NO的方法，其包括給藥包含至少一個(gè)式I的結(jié)構(gòu)單元并且任選地還包含至少一個(gè)式II的結(jié)構(gòu)單元的聚葡糖胺。

在實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及治療個(gè)體的疾病狀態(tài)的方法，其包括給藥包含至少一個(gè)式I的結(jié)構(gòu)單元并且任選地還包含至少一個(gè)式II的結(jié)構(gòu)單元的聚葡糖胺。

在實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及藥物組合物，其含有聚葡糖胺以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，所述聚葡糖胺包含至少一個(gè)式I的結(jié)構(gòu)單元并且任選地還包含至少一個(gè)式II的結(jié)構(gòu)單元。

在實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及制備包含至少一個(gè)式I的結(jié)構(gòu)單元并且任選地還包含至少一個(gè)式II的結(jié)構(gòu)單元的聚葡糖胺的方法。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的主題涉及通過(guò)使用包含至少一個(gè)式I的結(jié)構(gòu)單元并且任選地還包含至少一個(gè)式II的結(jié)構(gòu)單元的聚葡糖胺來(lái)破壞、消除或防止生物膜的方法。

在此處的附圖和下文所述的說(shuō)明書(shū)中全面地描述了該主題。

附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1描述了本申請(qǐng)公開(kāi)的官能化的聚葡糖胺的有利性質(zhì)。

圖2示出了在某些實(shí)施方案中發(fā)現(xiàn)的C、H和N的百分比。