[發明專利]厄他培南中間體的制備

在審

• 申請號: 201380053067.5
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN104703986A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: H·倫加爾;B·恩德爾;W·費爾曼
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D477/08
• 分類號: C07D477/08;C07D477/20
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 宋衛霞;黃革生

本發明涉及化合物的制備、特別是可用作用于制備抗生素、優選卡巴培南抗生素、更優選厄他培南及其鹽的中間體的化合物的制備。

背景現有技術

厄他培南(CAS登記號153832-46-3；IUPAC名稱:(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)是卡巴培南抗生素，結構為:

厄他培南用于治療感染菌，包括革蘭陽性和革蘭陰性、需氧和厭氧菌。

WO?9857973?A1公開了方法，其中在制備單保護的中間體、隨后通過氫化脫保護后得到厄他培南。在WO?9802439?A1中描述了卡巴培南化合物的多保護的中間體在非質子極性溶劑中、在堿的存在下的制備。WO?2008062279?A2公開了制備厄他培南的雙保護的無定形中間體、隨后脫保護和分離無定形厄他培南的方法。在WO?03026572?A2中描述了厄他培南的一鈉鹽的晶形A及其制備，其通過結晶，由厄他培南水溶液起始，并添加有機溶劑、調節pH值和添加抗溶劑而進行。IN?01890CH2007公開了無定形厄他培南的制備，其由厄他培南水溶液起始，通過調節pH值、添加沉淀劑和抗溶劑進行。

然而，所述現有技術僅提供了具有重大缺陷的方法。例如，WO?2008062279?A2中得到的二保護的中間體不穩定，且需要復雜的分離操作，這導致產率低和副產物的形成。

因此，對于以便利的方式獲得、純化和任選結晶的新的關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的新的中間體的探索在不斷地進行。此外，對制備厄他培南或其鹽的新的方法也在不斷地研究中。

因此，本發明的一個目的是提供了新的關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的新的中間體，其可以便利的方式獲得、純化及任選結晶。

本發明的一個另外的目的是提供新的結晶形式的關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的新的中間體，其可以便利的方式獲得、純化及任選結晶。

本發明的另一個目的是提供制備所述關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的所述中間體的方法。

本發明的另一個目的是提供制備結晶形式的所述關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的結晶形式的所述中間體的方法。

本發明的一個另外的目的是提供從已知的原料、例如WO?2008062279?A2中使用的原料制備所述關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的所述中間體的方法。

本發明的一個另外的目的是提供從已知的原料、例如WO?2008062279?A2中使用的原料制備結晶形式的所述關鍵中間體、特別是適用于制備厄他培南或其鹽的結晶形式的所述中間體的方法。

本發明的一個另外的目的是提供改善的從已知的原料、例如WO?2008062279?A2中使用的原料起始制備厄他培南或其鹽的方法。

本發明的另一個目的是提供改善的從新的關鍵中間體起始制備厄他培南或其鹽的方法。

本發明的一個另外的目的是提供改善的從新的結晶形式的關鍵中間體起始制備厄他培南或其鹽的方法。

發明概述

根據一個方面本發明涉及式(I)的化合物或其溶劑化物

其中所述PG基團各自且獨立地是能保護羧酸官能團的保護基，其中所述PG基團優選地選自芐基類保護基。式(I)的化合物可以是結晶或無定形形式。

根據本發明的另一個方面提供了結晶的式(Ia)的化合物

根據本發明的又一個方面提供了通過如本文定義的方法獲得的或可獲得的結晶的式(Ia)的化合物。

根據本發明的一個另外的方面提供了如本文定義的式(I)的化合物或其溶劑化物在制備(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其鹽的方法中的用途。

根據本發明的另一個方面提供了如本文定義的式(I)的化合物或其溶劑化物在制備(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其鹽的方法中的用途，所述方法從以下的式(II)和式(III)的化合物或其鹽起始