[發(fā)明專利]制備硼替佐米的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380047395.4
• 申請(qǐng)日: 2013-09-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104822688A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 達(dá)爾馬拉杰·羅摩占陀羅·拉奧;拉金德拉·納拉揚(yáng)拉奧·康坎;斯利尼瓦斯·拉科斯米納爾阿揚(yáng)·帕塞;拉維庫(kù)馬·普帕拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西普拉有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛(wèi)軍;王朋飛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備硼替佐米(Bortezomib)及其中間體的改進(jìn)方法。

背景技術(shù)

硼替佐米是衍生自亮氨酸(leucine)和苯丙氨酸(phenyl?alanine)的改性二肽基硼酸衍生物。其化學(xué)名稱為[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸并表示如下：

US5780454公開(kāi)了硼替佐米，而WO02059130描述了硼替佐米的甘露醇酯。

在US5780454中，并沒(méi)有例示硼替佐米的制備。WO2005097809描述了硼替佐米的大規(guī)模制備，其中在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和叔胺的存在下，并在作為溶劑的二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)涉及用乙酸乙酯替換二氯甲烷的溶劑交換。

還有其它專利申請(qǐng)，如WO2009004350、WO2009036281、WO2010146172、WO2011087822、WO2011098963和WO2012048745，也描述了用于合成硼替佐米的各種方法。

WO2009004350和WO2009036281描述了N-(吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸與4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺、六氫-3a,5,5-三甲基-α-(2-甲基丙基)-(αR,3aS,4S,6S,7aR)-三氟乙酸鹽的縮合。

WO2010146172描述了4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺、六氫-3a,5,5-三甲基-α-(2-甲基丙基)-(αR,3aS,4S,6S,7aR)-三氟乙酸鹽的制備。

WO2011087822描述了通過(guò)使(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺酯(dioxazaborocan)-2-基)-3-甲基丁基-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰氨基)丙酰胺去保護(hù)來(lái)制備硼替佐米。

WO2011098963描述了硼替佐米的制備，其中最后三個(gè)步驟中的任意兩個(gè)步驟在不分離中間體的情況下進(jìn)行。

WO2012048745描述了使用環(huán)狀膦酸酐作為偶聯(lián)劑制備硼替佐米。

現(xiàn)有技術(shù)中的方法需要使用鹵化溶劑、溶劑交換和冗長(zhǎng)的加工步驟，因此導(dǎo)致收率較差。

由此，需要開(kāi)發(fā)一種工業(yè)上可行且經(jīng)濟(jì)的方法，其能提供收率提高、化學(xué)純度以及光學(xué)純度改善的產(chǎn)品。

發(fā)明概述

根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種用于制備硼替佐米的改進(jìn)方法。

所述方法包括：

a)在第一溶劑中，使式(II)的(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺或其鹽

與式(III)的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸

在第一偶聯(lián)劑和第一堿的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，以獲得式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

b)使用無(wú)機(jī)酸的醇溶液將式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯去保護(hù)，以獲得式(V)的N-{(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸或其鹽；

c)在第二溶劑中，使化合物(V)或其鹽與式(VI)的吡嗪-2-羧酸

在第二偶聯(lián)劑和第二堿的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，以獲得式(VII)的N-{(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}-Nα-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙胺酰胺；

d)使化合物(VII)去保護(hù)，以獲得硼替佐米或其酸酐。