[發明專利]制備硼替佐米的方法

無效

• 申請號: 201380047395.4
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN104822688A
• 公開（公告）日: 2015-08-05
• 發明（設計）人: 達爾馬拉杰·羅摩占陀羅·拉奧;拉金德拉·納拉揚拉奧·康坎;斯利尼瓦斯·拉科斯米納爾阿揚·帕塞;拉維庫馬·普帕拉
• 申請（專利權）人: 西普拉有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛軍;王朋飛

1.一種用于制備硼替佐米的方法，所述方法包括：

a)在第一溶劑中，使式(II)的(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺或其鹽

與式(III)的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸

在第一偶聯劑和第一堿的存在下進行偶聯，以獲得式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯；

b)使用無機酸的醇溶液將式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯去保護，以獲得式(V)的N-{(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸或其鹽；

c)在第二溶劑中，使化合物(V)或其鹽與式(VI)的吡嗪-2-羧酸

在第二偶聯劑和第二堿的存在下進行偶聯，以獲得式(VII)的N-{(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}-Nα-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙胺酰胺；以及

d)使式(VII)的化合物去保護，以獲得硼替佐米或其酸酐。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟a)不包括溶劑交換。

3.一種方法，包括a)在第一溶劑中，使式(II)的(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺或其鹽與式(III)的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸在第一偶聯劑和第一堿的存在下進行偶聯，以獲得式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯，其中所述方法不包括溶劑交換。

4.根據權利要求1、2或3所述的方法，其中所述第一溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜及其混合物。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述第一溶劑是二氯甲烷。

6.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯劑選自O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二環己基碳二亞胺(DCC)、O-苯并三唑-N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(PyBOP)和1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC?HCl)。

7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯劑與第一添加劑聯用。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所述第一添加劑選自1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、2-羥基吡啶-N-氧化物(HOPO)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)和N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺(HONB)。

9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯劑是ECD?HCl，且第一添加劑是HOBt。

10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述第一堿選自N,N-二異丙基乙胺和三乙胺。