[發(fā)明專利]通過使用曲司銨來治療膀胱排尿功能障礙和其它下泌尿道病癥的藥物遞送系統(tǒng)和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380046758.2
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN104684556A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發(fā)明（設計）人: 丹尼斯·吉辛
• 申請（專利權）人: 塔里斯生物醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K9/00;A61L29/16;A61L31/16;A61M31/00;A61L29/14;A61P13/00;A61P13/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 李平;鄭霞

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年9月18日提交的美國臨時申請?zhí)?1/702,576的優(yōu)先權，所述申請以引用的方式整體并入本文。

背景

下泌尿道病癥，包括膀胱活動過度、逼尿肌不穩(wěn)定和尿失禁可由眾多病狀引起。這些病狀通常分為神經性的、肌原性的或自發(fā)性的。大多數(shù)患者通常由于缺乏可觀察到的疾病病因而表征為自發(fā)性的。

最近研究(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005)；Kim等人，BJU?Int’l,97(2):400-03(2005))已提出，尿道上皮的感覺系統(tǒng)可在傳入信號和逼尿肌活動中起重要作用。已提出，此系統(tǒng)的病狀對于很多具有下泌尿道自發(fā)性疾病的患者起重要作用。

用于具有自發(fā)性下泌尿道病癥的患者的標準藥物療法通常是口服或經皮施用的全身治療。這些療法由于劑量限制的副作用、低效力或兩者而常常缺乏足夠的功效。

當前，全身藥物療法失敗的患者僅具有兩種替代方案。第一替代方案是將肉毒桿菌直接注射到膀胱壁中，這可緩解癥狀，但不合期望地，還可能產生持續(xù)很久的尿潴留，從而需要進行自我導管插入。第二替代方案是如由通過外科手術植入的裝置產生的骶骨神經刺激并且顯示緩解了癥狀。然而，設備和外科手術過程是昂貴的、高度創(chuàng)傷性的，并且由于需要矯正手術或切除而具有30％不良反應率。

最近研究表明，抗毒蕈堿劑的膀胱內施用產生與全身療法相比不同的藥理反應(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005)；Kim等人，BJU?Int’l,97(2):400-03(2005))。這些結果主要基于其中使用毒蕈堿激動劑例如卡巴膽堿來刺激泌尿道上皮活動以模仿感覺功能障礙的動物研究。

在這些研究中的一個研究(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005))中，按照兩種方案(高劑量和低劑量)在膀胱內滴注抗毒蕈堿劑。對于高劑量(167μg/mL)方案，施用300μM的硫酸阿托品、420μM的奧昔布寧氯化物、410μM的馬來酸二甲茚定。這些劑量，除了二甲茚定以外，均基于已報道的膀胱內滴注這些試劑的臨床試驗。二甲茚定僅用于實驗目的。對于低劑量(0.1μg/mL和0.5μg/mL)方案，施用二甲茚定、奧昔布寧、托特羅定和曲司銨。這些劑量(0.1μg/mL和0.5μg/mL)是基于在接收了40mg/24小時的穩(wěn)態(tài)口服劑量之后人體內曲司銨的分泌尿液濃度。

基于卡巴膽堿拮抗作用(卡巴膽堿30μM(M₁、M₂、M₃、AChRa₂激動劑))，此研究表明，當在膀胱內施用時，抗毒蕈堿之間無顯著差異，盡管在化學結構、毒蕈堿受體選擇性和效力方面存在差異。在低劑量方案內，針對基線數(shù)據(jù)的排尿間隔比表明，二甲茚定、奧昔布寧、托特羅定和曲司銨全部表現(xiàn)類似。

在相關研究(Kim等人，BJU?Int’l,97(2):400-03(2005))中，人類志愿者在服用口服治療劑量的曲司銨(20mg，每天兩次)、托特羅定LA(4mg，每天一次)或奧昔布寧XL(10mg，每天一次)持續(xù)5天后收集尿液。隨后將人尿液灌注到大鼠的膀胱中，以便測試分泌到尿液中的抗毒蕈堿對正常膀胱活動的影響。雖然數(shù)據(jù)表明，與奧昔布寧和托特羅定相比，曲司銨對膀胱容量和排尿間隔具有更積極的影響，但這種差異是由以下事實引起的：曲司氯銨的60％-80％的活性母體化合物被分泌到人的尿液中，而奧昔布寧和托特羅定的小于5％的活性化合物被分泌到人的尿液中。

泌尿道上皮感覺系統(tǒng)是由眾多受體和信號通路組成，其中許多受體和信號通路表現(xiàn)出顯著“串擾”。由于泌尿道上皮感覺系統(tǒng)的復雜性，所以在非特異性有害刺激之后選擇劑如達非那辛(darifenasin)可能不能充分調節(jié)泌尿道上皮感覺活動。類似地，表現(xiàn)出抗毒蕈堿和鈣通道活性的非特異性試劑如奧昔布寧不會抑制泌尿道上皮反應(如通過排尿間隔所測量的)，但可能引起尿潴留。

因此，仍然需要用于下泌尿道病癥包括膀胱活動過度、逼尿肌不穩(wěn)定和尿失禁的更多且更好的治療選項。合乎期望的是，這些治療將解決與藥物全身施用和高度創(chuàng)傷性的且昂貴的外科手術相關的問題中的一個或多個。合乎期望的是，所述治療還將避免或減少對疼痛注射和重復自我導管插入的需要。

簡述