[發(fā)明專利]用于治療線粒體相關(guān)的疾病的α1-微球蛋白

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380043567.0
• 申請(qǐng)日: 2013-09-04
• 公開（公告）號(hào): CN104661673A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 布·阿克斯特羅姆;芒努斯·格拉姆;萊娜·羅森勒夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: A1M制藥公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61P43/00;A61K38/00
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)，即α1-微球蛋白(A1M)在防止線粒體損傷中起重要的作用。A1M連接至復(fù)合物I亞基，從而保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能。線粒體涉及人類多種疾病并且本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)支持A1M在治療線粒體相關(guān)的疾病中的用途。

背景技術(shù)

線粒體是真核細(xì)胞中的細(xì)胞器。它們產(chǎn)生大部分三磷酸腺苷(ATP)的細(xì)胞供應(yīng)，三磷酸腺苷作為能源使用。因此，線粒體對(duì)于能量生產(chǎn)、真核細(xì)胞的存活以及正常的細(xì)胞功能來(lái)說(shuō)是必不可少的。除了供應(yīng)能量，線粒體涉及大量其他過(guò)程如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡以及細(xì)胞周期和細(xì)胞生長(zhǎng)的控制。特別地，線粒體是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子并且它們?cè)诙喾N形式的非凋亡細(xì)胞死亡如細(xì)胞壞死中起重要作用。

近年，已經(jīng)出版了許多論文說(shuō)明線粒體導(dǎo)致多種疾病。一些疾病是由線粒體基因組的突變和缺失引起的，而其他則是由線粒體功能的損傷導(dǎo)致。目前，存在可行的可以治療線粒體疾病的療法。

考慮到維持或恢復(fù)正常的線粒體功能的識(shí)別的重要性，存在需要以鑒定可以用于保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的物質(zhì)或者鑒定可以用來(lái)恢復(fù)或治療線粒體的功能障礙的物質(zhì)。

α1-微球蛋白(A1M)是26kDa的血漿和組織蛋白，其分離并表征自包括人和鰈魚的多個(gè)物種的血漿、肝臟和尿液(31)。在血漿中，發(fā)現(xiàn)A1M是以游離的形式以及共價(jià)連接至其他更大的血漿蛋白的形式。在人體中，A1M與IgA、白蛋白以及凝血酶原形成復(fù)合物(5)。游離的A1M和各種高分子量的復(fù)合物也存在于所有組織的細(xì)胞外基質(zhì)中，二者均來(lái)自血漿以及外周組織合成(4)。在組織中，A1M優(yōu)選定位于血管的血液和組織之間、肺部空氣和組織之間、以及胎盤中母親和胎兒之間的界面，特別是損傷位點(diǎn)處。還不清楚A1M的生理功能，但是已經(jīng)證明其具有還原酶活性，而且結(jié)合游離的血紅素和自由基，這表明它在具有氧化應(yīng)激的環(huán)境期間具有保護(hù)功能(31)。A1M結(jié)合至許多細(xì)胞類型，在許多情況下隨后內(nèi)化(internalization)(36,49)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人已經(jīng)對(duì)細(xì)胞攝入A1M進(jìn)行了的詳細(xì)研究，并在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該蛋白主要定位于受損細(xì)胞的線粒體，并且可以保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能。

本發(fā)明涉及A1M預(yù)防或治療線粒體相關(guān)疾病的用途。如實(shí)施例中所示，A1M對(duì)于暴露于過(guò)量壓力以及被迫高速率生產(chǎn)ATP的細(xì)胞具有有益的作用。在這種情況下，盡管存在環(huán)境壓力，A1M能夠維持細(xì)胞的ATP產(chǎn)生。由于A1M結(jié)合至呼吸鏈的復(fù)合物的亞基，認(rèn)為A1M通常可用于預(yù)防或治療涉及線粒體受損或損傷的疾病或涉及線粒體功能損害(至少部分)的疾病。

線粒體疾病來(lái)自于線粒體障礙，其是存在于身體的每個(gè)細(xì)胞中(除了紅血細(xì)胞之外)的專門的腔室。當(dāng)線粒體障礙時(shí)，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生越來(lái)越少的能量，并且隨后是細(xì)胞損傷或乃至細(xì)胞死亡。如果整個(gè)身體重復(fù)該過(guò)程，則嚴(yán)重危害發(fā)生該過(guò)程的人的生命。

線粒體疾病最經(jīng)常出現(xiàn)在非常需要能量的器官如腦、心臟、肝臟、骨骼肌、腎和內(nèi)分泌系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)。

線粒體疾病的癥狀可以包括運(yùn)動(dòng)控制喪失、肌無(wú)力和疼痛、癲癇發(fā)作、視覺/聽覺問題、心臟疾病、肝臟疾病、胃腸功能紊亂、吞咽困難等。

線粒體疾病可能是遺傳獲得或可能是由于自發(fā)突變，這導(dǎo)致改變通常位于線粒體中的蛋白質(zhì)或RNA分子的功能。

已發(fā)現(xiàn)許多疾病涉及線粒體缺陷如復(fù)合物I、II、III或IV缺陷或酶缺陷如丙酮酸脫氫酶缺乏。然而，情況是復(fù)雜的并且該疾病可能涉及許多因素。

截至目前，沒有可用的根治療法。可用的唯一治療方法是使得可以減輕癥狀并延緩疾病的進(jìn)展。

因此，本發(fā)明人的調(diào)查結(jié)果以及本文的描述是非常重要的，因?yàn)樗鼈冏C明了A1M對(duì)于維持線粒體結(jié)構(gòu)以及恢復(fù)誘導(dǎo)的線粒體缺陷的能力對(duì)線粒體的有益作用。

本發(fā)明涉及A1M用于治療線粒體疾病。這類疾病包括，但不限于，神經(jīng)系統(tǒng)、腦、心臟、肝臟、骨骼肌、腎和內(nèi)分泌以及呼吸系統(tǒng)中的疾病。許多疾病可能具有線粒體缺陷，因此，除本發(fā)明提到的那些之外的更多的疾病也可能與使用A1M的治療或預(yù)防相關(guān)。

無(wú)論是偶然的、壓力誘導(dǎo)或凋亡的細(xì)胞死亡經(jīng)常涉及細(xì)胞降解和回收程序的活化(7)。因此，細(xì)胞死亡是依賴于能量的過(guò)程，需要保留的以及完整的線粒體功能。表明線粒體的自噬排除(線粒體自噬)在程序性細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用(23)。因此，在程序性細(xì)胞死亡過(guò)程中存在對(duì)功能化線粒體的需要，但是尚未了解這是如何實(shí)現(xiàn)的。