[發明專利]含有類維生素A的O/W乳液類型的局部藥物組合物

有效

• 申請號: 201380040802.9
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN104507470B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: A.迪普拉;C.馬拉爾
• 申請（專利權）人: 蓋爾德馬研究及發展公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K9/107;A61K47/06;A61K47/10;A61K47/26;A61K31/41;A61K31/402
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 段家榮;林森

本發明涉及包含類維生素A的水包油型局部藥物組合物。本發明涉及局部藥物組合物，其在生理上可接受介質中包含類維生素A作為活性藥物組分，還涉及其制備方法以及其藥物用途。

本發明涉及在生理學可接受的介質中作為藥物活性劑包含類維生素A（rétino?des）的局部（topique）藥物組合物、涉及制備其的方法并涉及其在皮膚病學中的用途。

在皮膚病學和藥物組合物配制領域，本領域技術人員被引導使用必須物理和化學穩定的組合物。它們還必須允許活性劑的釋放并促進其滲透到皮膚層中以改善其效力。

角質層或角化層是表皮最表面的部分。通常比喻為“磚頭和砂漿”，其由嵌在角質細胞之間的脂質中的死細胞、角質細胞組成。該角化層位于作為皮膚的第一活體層的表皮上。其含有多種細胞類型，并且是無血管的。最后，真皮由少量細胞、大量為組織提供支持的蛋白和血管網組成。雖然角化層因存在角質細胞間脂質而在性質方面主要是親脂性的，表皮和真皮在性質方面主要是親水性的，真皮中血管的存在額外地提供了這種區室的清除。

人們普遍認為，皮膚滲透和滲入的機理在一方面取決于化合物在應用的載體與皮膚的各區室（角化層、表皮和隨后的有血管的真皮）之間的分配系數，另一方面取決于這些化合物在皮膚各層中的擴散系數。根據它們的物理化學特性，特別是它們的親脂性，某些化合物在角質層（stratum）中表現出高親和力和高擴散系數；它們因此儲存在該層中，而較少在真皮中。另一方面，它們在帶有血管并且比表皮或角質層更具親水性的真皮中的分配將較低。在這種情況下，皮膚上層，特別是角質層，由此構成了積聚藥物活性劑的天然存儲器。通常，此類化合物的滲透動力學隨時間推移表現出在角質層中活性劑的量增加，而在表皮中較少，接著是平臺期，在此過程中該量不再變化。隨后達到了活性劑向區室中的滲透與其清除之間的平衡狀態。

在某些情況下，重要的是能夠以使得藥物活性劑能夠以延長和受控方式弱滲透到皮膚中的方式調節這些典型動力學。在皮膚中的這種類型的滲透和積聚隨后可以類似于至零級動力學，參照對施加于膜或皮膚的某些藥物制劑所觀察到擴散與經皮滲透的零級線性動力學。

活性分子（尋找該分子達到其目標的通道）很少被分離；它們通常在或多或少有些復雜的制劑中，該制劑如果合適的話可以是乳霜、軟膏、洗劑、粉劑或凝膠。

在分子與皮膚表面之間接觸的階段后，活性物質將必須離開其載體以便或難或易地滲透到角質層中。

通常，局部藥物組合物如凝膠、乳霜、洗劑或溶液與組合物中濃度梯度成正比地通過擴散釋放該活性成分。

換句話說，在施加到皮膚上之后，該活性成分相對立即釋放，隨后釋放動力學趨向于零至獲得平臺期。活性成分隨后在皮膚上不再被吸收。

為了獲得與濃度梯度無關的釋放動力學，存在幾種類型的局部制劑，如：

- 過飽和溶液制劑，即其中活性成分在高度濃縮溶液中的組合物，

- 制造透皮系統（systèms transdermiques）(貼劑(patches))，其中活性成分的釋放受膜的控制，該膜是可滲透的并通常是粘性的，直接與皮膚接觸。

過飽和溶液通常極不穩定，并且不能獲得組合物（其可以是凝膠、乳霜、洗劑或軟膏）的良好物理穩定性。

另一方面，透皮系統更穩定，但是缺點在于加工更復雜，并且施用表面積受貼劑尺寸的限制。

本發明在此想要解決的問題由此在于設計水包油乳液類型的藥物組合物，其是物理和化學穩定的，包含至少一種活性成分，如一種或多種類維生素A，具有非常規的釋放曲線。其還必須容易使用，并具有用于涂施到可能受病理狀態影響的身體任何區域的可接受的化妝性。

由此需要可以滿足下列方面的一個或多個的局部藥物組合物：

- 獲得良好的物理穩定性而不具有任何活性成分結晶的風險，

- 允許良好耐受的涂施而沒有表面積限制，