[發明專利]1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法

無效

• 申請號: 201380039454.3
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN104487445A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 李相均;河弘柱;秋素米;安楨丌
• 申請（專利權）人: 第一藥品株式會社
• 主分類號: C07D505/06
• 分類號: C07D505/06;A61K31/5365;A61P31/04
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

技術領域

本發明涉及一種作為1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，該1-氧雜頭孢菌素作為抗菌劑較有用。

背景技術

作為以工業方式高效地制造拉他頭孢或氟氧頭孢這樣的1-氧雜頭孢菌素時的重要中間體，已公知有1-氧雜頭孢菌素1-氧雜頭孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物。

已知該制造方法是對原料3-外亞甲基化合物光照Cl₂來加成后進行7α-甲氧基化的方法。但是，光照通常需要高昂的光反應設備。上述方法為了由3-外亞甲基化合物獲得7α-甲氧基-3-氯甲基化合物，合成中間體而暫時斷開，并且作為堿，在喹啉的存在下使氯反應而合成，但存在有收率低的缺陷。

發明內容

[技術課題]

本發明的目的在于，提供一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，該方法通過在1-氧雜頭孢菌素衍生物化合物的制造中使用固體狀態的簡單的鹵化劑，由此反應工序簡單，反應時間較短，從而具有經濟性，并且穩定性優異，具有高收率。

[技術性解決方法]

本發明提供一種下述化學式1的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，其包括：使下述化學式2的化合物與鹵化劑反應或者在堿的存在下與鹵化劑反應，之后添加化學式3和還原劑進行反應，來制造下述化學式1的步驟。

[化學式1]

[化學式2]

[化學式3]

M-OR

[在上述化學式1至3中，

R₁至R₂各自獨立地為氫、鹵素、(C1-C10)烷基、鹵代(C1-C10)烷基、(C3-C30)環烷基、(C6-C30)芳基、(C1-C10)烷基(C6-C30)芳基、(C6-C30)芳基(C1-C10)烷基、氰基、硝基、醛、羥基或

上述R₁₁至R₁₂為氫、鹵素、(C1-C10)烷基、(C3-C30)環烷基或(C6-C30)芳基；

X₁為鹵素；

R為(C1-C10)烷基；

M為Li、Na或K。]

具體而言，若以反應式表示本發明的一實施例所涉及的以上述化學式1表示的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，則可以以下述反應式1表示。

[反應式1]

[在反應式1中，R、R₁、R₂和X₁與上述化學式1中的R、R₁、R₂和X₁的定義相同。]

詳細而言，本發明的一實施例所涉及的以上述化學式1表示的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其包括：

(a)使上述化學式2的化合物與鹵化劑反應或者在堿的存在下與鹵化劑反應而制造下述化學式4的化合物的步驟；

(b)對在上述步驟(a)中制造的化學式4的化合物，添加上述化學式3和還原劑而制造下述化學式1的化合物的步驟。

[化學式4]

[在上述化學式4中，

R₁至R₃各自獨立地為氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C3)烷基或

上述R₁₁至R₁₂為氫、鹵素、(C1-C3)烷基或(C6-C12)芳基；

X₁至X₂各自獨立地為鹵素。]

本發明發現在1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造時，特別在將上述化學式2的化合物制造成上述化學式4的化合物時，不直接使用有害的鹵素氣體而將固體狀態的三氯異氰尿酸、N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-氟琥珀酰亞胺或這些物質的混合物用作鹵化劑，由此，制造過程的穩定性變得非常優異，在最終物質的制造時收率變高，從而完成了本發明。

本發明中，相對于1摩爾的上述化學式2的化合物優選投入1至5摩爾用作鹵化劑的上述三氯異氰尿酸、N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-氟琥珀酰亞胺或這些物質的混合物，，這在提高反應收率、提高穩定性的方面優選。